BFM Patrimoine

Soliris® (eculizumab) inhibe la MAT et améliore la fonction rénale chez les enfants et les adultes atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

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– De nouvelles données issues du plus vaste essai prospectif portant sur des adultes et du premier essai prospectif portant sur des enfants atteints du SHUa confirment le profil d'innocuité et d'efficacité de Sol

– De nouvelles données issues du plus vaste essai prospectif portant sur des adultes et du premier essai prospectif portant sur des enfants atteints du SHUa confirment le profil d'innocuité et d'efficacité de Soliris --

– Le congrès de l'ASN présente aussi une mise à jour après trois ans des données d'une étude sur le SHUa soulignant les avantages à long terme d'un traitement prolongé au Soliris

Alexion Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALXN) a annoncé aujourd'hui la présentation de données issues de quatre essais cliniques démontrant tous les avantages cliniques de Soliris® (eculizumab) pour le traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), une maladie génétique chronique extrêmement rare associée à une insuffisance fonctionnelle des organes vitaux et un décès prématuré. Deux grandes études prospectives multinationales sur le SHUa ont montré que Soliris inhibait la microangiopathie thrombotique (MAT, formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux du corps) à médiation complémentaire systémique et améliorait la fonction rénale1,2. Des données ont été présentées à l'occasion de Kidney Week 2013, le congrès annuel de l'American Society of Nephrology (ASN) qui s'est tenu à Atlanta.

Lors de ce congrès, une mise à jour après trois ans des données de deux études pivots d'extension de phase 2 sur le SHUa a également été présentée. Elle a mis en relief les avantages à long terme de la thérapie Soliris. Dans ces études, le traitement continu au Soliris, à la mise à jour de trois ans, était associé à une inhibition soutenue de la MAT à médiation complémentaire, comme indiqué par la stabilisation ou l'amélioration continue des paramètres hématologiques et rénaux principaux, et de la qualité de vie3,4. En outre, les investigateurs ont présenté les caractéristiques des premiers patients inscrits au registre mondial du SHUa, qui recueille prospectivement des informations permettant de mieux comprendre le déroulement de la maladie afin d'optimiser les soins et d'améliorer la qualité de vie des patients qui en souffrent5.

Le SHUa est une maladie génétique chronique extrêmement rare, potentiellement mortelle, qui, à la longue, peut porter atteinte aux organes vitaux et provoquer un AVC, une crise cardiaque, une insuffisance rénale et la mort6. La morbidité et la mortalité précoce liées au SHUa sont dues à une activation chronique incontrôlée du complément, entraînant une MAT systémique7,8. Soliris, premier inhibiteur de la voie terminale du complément, cible spécifiquement cette activation incontrôlée et est approuvé pour le traitement du SHUa aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Japon et dans d'autres pays.

« Les résultats de quatre études prospectives sur le SHUa indiquent une inhibition importante et soutenue de la MAT à médiation complémentaire avec le traitement au Soliris », a déclaré Leonard Bell, président-directeur général d'Alexion. « Ces études justifient en outre l'instauration de la thérapie Soliris lors du diagnostic clinique du SHUa et le traitement prolongé des patients en vue d'obtenir des résultats optimaux ».

Soliris chez les enfants atteints du SHUa (résumé d'étude SA-PO0849)

Dans une présentation d'affiches, des chercheurs ont exposé les résultats positifs du premier essai prospectif de Soliris chez les enfants atteints du SHUa, précédés par ceux d'une étude pédiatrique rétrospective portant sur la même maladie9. Cet essai prospectif ouvert multinational, à un seul volet, a recruté une population hétérogène de patients âgés de 1 mois à 18 ans. Il comptait 22 enfants atteints du SHUa, dont 16 (73 %) venaient d'être diagnostiqués. Un échange ou une perfusion de plasma (EP/PP) n'était pas un critère d'inclusion à l'étude. La plupart des patients recrutés (12 sur 22, 55 %) ont reçu du Soliris dans le cadre de leur premier traitement spécifique du SHUa et n'avaient pas subi d'EP/PP avant la thérapie Soliris. Deux patients (9 %) avaient subi une transplantation rénale. Le critère principal de l'étude était la proportion des patients présentant une réponse complète au traitement de leur MAT, définie comme une normalisation de la numération plaquettaire, une normalisation du taux de lacticodéshydrogénase (LDH) et une amélioration d'au moins 25 % du taux de créatinine sérique par rapport à la valeur de départ, au cours des 26 semaines de traitement1.

Dans l'étude, le délai moyen entre la manifestation actuelle du SHUa et la première dose de Soliris était de six jours. Dix-neuf patients (86 %) ont achevé le traitement initial de 26 semaines et 14 patients sur 22 (64 %) ont atteint le critère principal de réponse complète au traitement de leur MAT à 26 semaines, caractérisée par une amélioration notable de la fonction rénale (réduction du taux de créatinine ≥ 25 %). La normalisation de la numération plaquettaire a été obtenue chez 21 des 22 patients (95 %) dans un délai moyen de sept jours et l'amélioration moyenne de la numération plaquettaire par rapport à la valeur de base était de 164 x 109/L (p < 0,0001). La normalisation hématologique a été observée chez 18 des 22 patients (82 %). Parmi les 10 patients sous EP/PP avant le début de l'étude, 10 (100 %) ont interrompu la thérapie à la fin des 26 semaines de l'étude1.

En ce qui concerne les paramètres rénaux, l'augmentation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen par rapport à la valeur initiale était de 64 ml/min/1,73 m2 (P < 0,001) et 19 patients (86 %) ont présenté une amélioration du DFGe par rapport à la valeur initiale d'au moins 15 ml/min/1,73 m2 à la fin des 26 semaines de traitement. À la 26e semaine, 16 patients (73 %) ont présenté une réduction d'au moins 25 % du taux de créatinine sérique par rapport à la valeur de départ. Il est important de noter que 9 patients sur les 11 (82 %) qui étaient sous dialyse avant le début de l'étude ont interrompu leur traitement dialytique pendant la durée de l'étude et l'ensemble des 12 patients qui n'étaient pas sous dialyse avant le début de l'étude n'ont pas eu à y recourir pendant les 26 semaines1.

« Il s'agit de la première étude prospective portant sur des enfants atteints du SHUa. Elle a démontré qu'un traitement prolongé au Soliris améliore de façon soutenue la numération plaquettaire et la fonction rénale et permet d'interrompre la dialyse », a déclaré Larry Greenbaum, M.D., Ph.D., directeur du service de néphrologie pédiatrique à Emory University and Children's Healthcare d'Atlanta10. « L'innocuité et l'efficacité démontrées dans cet essai prospectif confirment les résultats observés au cours de l'étude pédiatrique rétrospective antérieure, ainsi que les résultats publiés des essais prospectifs de phase 2 portant sur des adultes. Elles corroborent aussi la recommandation de Soliris en tant que traitement de première ligne chez les enfants atteints du SHUa. »

Soliris était en général bien toléré dans l'étude. Les effets indésirables (EI) les plus courants étaient la fièvre (50 %) et la toux (36 %). Un patient a présenté une réponse anticorps anti-humain humains et a poursuivi le traitement prolongé au Soliris sans effet indésirable apparent. Aucune méningococcie ni aucun décès n'ont été rapportés pendant les 26 semaines de l'étude1.

Soliris chez les adultes atteints du SHUa (résumé d'étude FR-OR057)

Dans une présentation orale le 8 novembre, des chercheurs ont exposé les résultats positifs de nouvelles données issues du plus grand essai prospectif de Soliris chez des adultes atteints du SHUa. Cet essai multinational ouvert, à volet unique, a recruté 41 adultes atteints du SHUa, représentant une vaste population de patients. Un échange ou une perfusion de plasma (EP/PP) n'était pas un critère d'inclusion à l'étude et le délai moyen entre la manifestation du SHUa et la première dose de Soliris était d'environ 2 semaines. Trente patients (73 %) sur les 41 recrutés dans l'étude venaient d'être diagnostiqués, six patients (15 %) n'avaient pas subi d'EP/PP au cours de la manifestation clinique actuelle, 24 patients (59 %) étaient sous dialyse avant le début de l'étude, 9 patients (22 %) avaient subi une transplantation rénale et 20 patients (49 %) présentaient une mutation identifiée du facteur de complément. Tous les critères ont été évalués à 26 semaines de traitement sur la base d'une analyse des sujets recrutés et 38 d'entre eux (93 %) ont achevé la période d'étude de 26 semaines. Le critère principal de l'étude était la proportion des patients présentant une réponse complète au traitement de leur MAT, définie comme une normalisation de la numération plaquettaire, une normalisation du taux de LDH et une préservation de la fonction rénale (hausse de moins de 25 % du taux de créatinine sérique par rapport à la valeur de départ), à 26 semaines2.

L'étude a atteint son critère principal, soit 30 des 41 patients (73 %) ayant obtenu une réponse complète au traitement de leur MAT à 26 semaines. Quarante des 41 patients (98 %) ont présenté une normalisation de leur numération plaquettaire (≥ 150 x 109/L) à la 26e semaine et l'augmentation moyenne de la numération plaquettaire par rapport à la valeur de départ était de 135 x 109/L (P < 0,0001), confirmant l'inhibition de la MAT2.

Soliris a amélioré de façon notable la fonction rénale avec une augmentation moyenne du DFGe par rapport à la valeur initiale de 29 ml/min/1,73 m2 (P < 0,0001). Il est important de noter que sur les 24 patients sous dialyse avant le début de l'étude, 20 patients (83 %) ont interrompu leur traitement dialytique à la 26e semaine2.

« Il s'agit de la plus grande étude du SHUa et les résultats confirment ceux des essais prospectifs précédents, démontrant qu'un traitement continu au Soliris entraîne une inhibition soutenue de la MAT à médiation complémentaire, des améliorations rapides et soutenues des paramètres hématologiques et une amélioration continue et constante de la fonction rénale chez les patients adultes atteints du SHUa », a déclaré Fadi Fakhouri, M.D., Ph.D., Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Nantes, France11. « Les résultats de cette étude corroborent aussi les récentes directives recommandant le traitement immédiat au Soliris des adultes atteints du SHUa une fois qu'un diagnostic non équivoque a été établi. »

Soliris était en général bien toléré dans l'étude. Les effets indésirables (EI) les plus courants étaient les maux de tête (37 %), la diarrhée (32 %) et l'œdème périphérique (22 %). Deux cas de méningococcie se sont produits ; les deux patients se sont rétablis, l'un ayant poursuivi le traitement au Soliris et l'autre l'ayant interrompu en raison d'une détérioration importante de la fonction rénale nécessitant une dialyse. Aucun décès n'a été rapporté dans l'étude2.

Soliris chez les patients atteints du SHUa en présence d'une affection de longue durée et de lésions rénales chroniques (ayant reçu un EP/PP prolongé) : mise à jour après trois ans (résumé d'étude SA-PO850)

Dans une présentation d'affiches aujourd'hui, des chercheurs ont exposé les conclusions d'une mise à jour après trois ans des données d'un essai prospectif ouvert, à volet unique, de phase 2 portant sur le traitement au Soliris de 20 adultes et adolescents atteints d'un SHUa de longue durée et d'une insuffisance rénale chronique (IRC), ayant subi un EP/PP prolongé avant le début du traitement au Soliris. Le diagnostic du SHUa avait été établi chez ces patients 48 mois en moyenne avant de début de l'étude. Vingt patients ont été recrutés dans l'étude initiale et ont reçu du Soliris pendant 26 semaines. Dix-neuf des 20 patients ont poursuivi le traitement dans sa phase d'extension à long terme ; 16 patients ont été traités pendant 30 mois ou plus et 10 patients sont restés dans l'étude pendant 3 ans. Les patients ont été évalués pendant une période moyenne de 156 semaines. Les deux critères principaux étaient l'état de MAT sans événement et la normalisation hématologique3.

Selon les investigateurs, chez les patients atteints de SHUa de longue durée et d'IRC, le traitement à long terme au Soliris a entraîné des améliorations de la fonction hématologique et rénale sur les 3 ans. Le traitement au Soliris a permis d'obtenir un état de MAT sans événement (12 semaines consécutives au moins de numération plaquettaire stable, aucun EP/PP et aucune nouvelle dialyse) et une normalisation hématologique chez la plupart des patients après 3 ans. À la mise à jour après 3 ans, 19 des 20 patients (95 %) ont atteint l'état de MAT sans événement et 18 des 20 patients (90 %) ont présenté une normalisation hématologique. Des améliorations notables du DFGe ont été observées à la 4e semaine (P < 0,01). En outre, le traitement au Soliris a permis de maintenir la qualité de vie à long terme des patients, selon l'échelle EuroQoL5D (EQ-5D), après 3 ans (P = 0,0001). La thérapie Soliris est un traitement sûr et aucune méningococcie n'a été observée parmi les patients au cours des 3 ans3.

« Ces données indiquent une amélioration notable et chronologique de la fonction rénale grâce au traitement à long terme à l'eculizumab, même chez les patients atteints de SHUa présentant des antécédents de lésions rénales chroniques », a déclaré Yahsou Delmas, M.D., PhD., Service de néphrologie, CHU de Bordeaux, France12.

Soliris chez les patients atteints du SHUa en présence de MAT évolutive malgré un EP/PP intensif : mise à jour après trois ans (résumé d'étude SA-PO852)

Dans une autre présentation d'affiche aujourd'hui, des chercheurs ont exposé les résultats d'une mise à jour après trois ans d'une étude prospective ouverte à volet unique de phase 2 portant sur 17 adultes et adolescents atteints du SHUa et d'une MAT évolutive active. Dix-sept patients ont été recrutés dans l'étude initiale et ont reçu du Soliris pendant 26 semaines. Treize des 17 patients ont poursuivi la phase d'extension à long terme4.

Chez les patients atteints du SHUa et présentant une preuve clinique de MAT évolutive, les investigateurs ont indiqué que le traitement à long terme au Soliris a entraîné une inhibition de la MAT à médiation complémentaire, caractérisée par une amélioration rapide et soutenue de la numération plaquettaire au cours des trois ans (variation moyenne par rapport à la valeur de départ, P = 0,0001 à 26 semaines et P < 0,0001 à 3 ans), ainsi que l'obtention précoce de la normalisation hématologique et d'un état de MAT sans événement (au moins 12 semaines consécutives de numération plaquettaire stable, aucun EP/PP et aucune nouvelle dialyse). En outre, le traitement à long terme au Soliris était associé à une amélioration rapide et soutenue de la variation moyenne du DFGe au cours des 3 ans (variation moyenne par rapport à la valeur initiale, 32 ml/min/1,73 m2, P = 0,001 à 26 semaines et 38 ml/min/1,73 m2, P < 0,0001 à la mise à jour à trois ans)4.

« Les données d'innocuité et d'efficacité, mises à jour après les trois ans de l'étude, soulignent la durabilité de Soliris et confirment les avantages d'un traitement continu chez les patients atteints du SHUa », a conclu A. Osama Gaber, professeur de chirurgie au Weill Cornell Medical College et directeur du Methodist J.C. Walter Transplant Center au Methodist Hospital de Houston, au Texas13. « Les données corroborent aussi les avantages à long terme d'un traitement continu au Soliris pour les patients susceptibles de souffrir de complications potentiellement mortelles de la MAT. »

Caractéristiques des premiers patients inscrits au registre mondial du SHUa (résumé d'étude SA-PO853)

Le 9 novembre également, Christoph Licht, M.D., FASN, professeur agrégé de pédiatrie au service de néphrologie du Hospital for Sick Children, Université de Toronto, a présenté les données démographiques de base des patients recrutés initialement dans le registre mondial du SHUa, établi en avril 2012 dans le but de recueillir des informations sur les patients atteints du SHUa. En septembre 2013, ce registre englobait 211 patients. Les résultats et analyses recueillis permettront d'améliorer la sensibilisation et la compréhension de l'historique et de la progression du SHUa afin d'optimiser les soins et d'améliorer la qualité de vie des patients qui en souffrent5.

À propos du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)

Le SHUa est une maladie chronique extrêmement rare, potentiellement mortelle, dans laquelle un déficit héréditaire en un ou plusieurs gènes de régulation du complément entraîne une activation incontrôlée chronique de ce dernier, résultant en une microangiopathie thrombotique (MAT) à médiation complémentaire, caractérisée par la formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux du corps14,15. L'activation incontrôlée permanente caractéristique du SHUa présente un risque continu de MAT pouvant donner lieu à des lésions soudaines et catastrophiques, susceptibles d'endommager irrémédiablement les reins, le cerveau, le cœur et les autres organes vitaux et de se solder par un décès précoce14,16. Soixante-cinq pour cent de tous les patients atteints de SHUa meurent, doivent recourir à la dialyse ou souffrent de lésions rénales permanentes au cours de la première année suivant le diagnostic, malgré un échange plasmatique ou une perfusion de plasma (EP/PP)8,17. La majorité des patients atteints du SHUa qui subissent une greffe de rein présente en général une MAT systémique ultérieure, qui se traduit par un taux d'échec de greffe de 90 % chez les patients souffrant de MAT18.

Le SHUa affecte à la fois les enfants et les adultes. La MAT à médiation complémentaire entraîne aussi une réduction de la numération plaquettaire (thrombocytopénie) et une destruction des globules rouges (hémolyse). Bien que des mutations aient été identifiées dans au moins dix gènes de régulation du complément différents, aucune n'a été identifiée dans 30 à 50 % des patients ayant reçu un diagnostic confirmé de SHUa7.

À propos de Soliris

Soliris est le meilleur inhibiteur de la voie terminale du complément de sa catégorie développé par Alexion, du laboratoire à la mise sur le marché, en passant par l'approbation réglementaire. Soliris a été homologué aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Japon et dans d'autres pays, comme premier et seul traitement destiné aux patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), un trouble sanguin débilitant, extrêmement rare et potentiellement mortel, caractérisé par une hémolyse à médiation complémentaire (destruction des globules rouges sanguins).

Soliris est aussi approuvé aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Japon et dans d'autres pays, comme premier et unique traitement destiné aux patients atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), permettant d'inhiber la microangiopathie thrombotique à médiation complémentaire, une maladie héréditaire débilitante extrêmement rare, potentiellement mortelle, caractérisée par la formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux du corps. L'efficacité de Soliris dans le SHUa repose sur son action sur la microangiopathie thrombotique (MAT) et la fonction rénale. Soliris n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints du syndrome hémolytique et urémique lié à la toxine Shiga E. coli (STEC-SHU).

Pour un complément d'information sur Soliris, y compris les informations posologiques complètes, veuillez consulter le site http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000791/human_med_001055.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

Informations importantes concernant la sécurité

En Europe, le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Soliris comprend une mise en garde particulière et des précautions d'utilisation : à cause de son mode d'action, l'utilisation de Soliris accroît le risque de prédisposition à la méningococcie (Neisseria meningitidis). Ces patients peuvent courir le risque de contracter une maladie appartenant à des sérogroupes rares (notamment Y, W135 et X), bien que les infections à méningocoques puissent être contractées, quel que soit le sérogroupe. Afin de réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins deux semaines avant l'administration de Soliris. Les patients atteints du SHUa déjà traités au Soliris moins de deux semaines avant avoir reçu une vaccination antiméningococcique doivent être traités de manière appropriée par des antibiotiques prophylactiques pendant deux semaines après la vaccination. Les patients doivent être vaccinés à nouveau conformément aux directives médicales actuelles relatives à l'utilisation des vaccins. Les vaccins tétravalents contre les sérotypes A, C, Y et W135 sont fortement recommandés, de préférence conjugués. La vaccination peut ne pas s'avérer suffisante pour prévenir une infection à méningocoques. Une importance particulière devrait être accordée aux directives officielles portant sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Les réactions indésirables les plus courantes ou graves sont les maux de tête (qui se manifestent principalement lors de la phase initiale), la leucopénie et la méningococcie. Les réactions indésirables les plus courantes (> 10 %) signalées chez les enfants atteints du SHUa sont les suivantes : diarrhée, vomissement, pyrexie, infections des voies respiratoires supérieures et maux de tête. Le traitement au Soliris ne devrait pas altérer la prise en charge des problèmes de coagulation. Veuillez consulter les caractéristiques du produit pour des informations posologiques complètes sur Soliris, y compris toutes les mises en garde et précautions.

À propos d'Alexion

Alexion Pharmaceuticals, Inc. est une société biopharmaceutique axée sur la mise au point de traitements de troubles graves et extrêmement rares à travers l'innovation, le développement et la commercialisation de produits thérapeutiques novateurs. Alexion est le leader mondial dans l'inhibition du complément.

Énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse contient des énoncés prospectifs, dont des déclarations relatives au développement clinique prévu, à des événements réglementaires et commerciaux historiques, ainsi qu'aux avantages potentiels en matière de médecine et de santé de Soliris® (eculizumab) pour le traitement potentiel des patients atteints de SHUa. Les énoncés prospectifs sont sujets à des facteurs susceptibles d'entraîner un écart entre les résultats et projets d'Alexion et ceux attendus, notamment les décisions des autorités réglementaires en matière d'autorisation de mise sur le marché ou de restriction importante dans la commercialisation de Soliris pour son indication actuelle ou de nouvelles indications potentielles, ainsi que de nombreux autres risques énoncés de temps à autre dans les rapports déposés par Alexion auprès de la Securities and Exchange Commission dont, mais sans s'y limiter, les risques mentionnés dans le rapport trimestriel d'Alexion sur le formulaire 10-Q de la période achevée le 30 septembre 2013, ainsi que dans d'autres documents déposés par Alexion auprès de la Securities and Exchange Commission. La société n'envisage nullement de mettre à jour ces énoncés prospectifs, à la suite d'événements ou de circonstances futurs, sauf dans la mesure où la loi l'exige.

Références

(1) Greenbaum LA, Fila M, Tsimaratos M, et al. Eculizumab (ECU) inhibits thrombotic microangiopathy (TMA) and improves renal function in pediatric atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) patients (pts). Présenté lors de Kidney Week 2013 de l'American Society of Nephrology (ASN), Atlanta, Géorgie, 9 novembre 2013. Résumé d'étude SA-PO849. (2) Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Eculizumab (ECU) inhibits thrombotic microangiopathy (TMA) and improves renal function in adult patients (pts) with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Présenté lors de Kidney Week 2013 de l'American Society of Nephrology (ASN), Atlanta, Géorgie, 8 novembre 2013. Résumé d'étude FR-OR057. (3) Delmas Y, Loirat C, Muus P, et al. Eculizumab (ECU) in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) patients (pts) with long disease duration and chronic kidney disease (CKD): sustained efficacy at 3 years. Présenté lors de Kidney Week 2013 de l'American Society of Nephrology (ASN), Atlanta, Géorgie, 8 novembre 2013. Résumé d'étude FR-PO536. (4) Gaber O, Loirat C, Greenbaum L, et al. Eculizumab (ECU) maintains efficacy in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) patients (pts) with progressing thrombotic microangiopathy (TMA): 3-year (yr) update. Présenté lors de Kidney Week 2013 de l'American Society of Nephrology (ASN), Atlanta, Géorgie, 9 novembre 2013. Résumé d'étude SA-PO852. (5) Licht C, Ardissino G, Ariceta G, et al. An observational, non-interventional, multicenter, multinational registry of patients (pts) with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): initial pt characteristics. Présenté lors de Kidney Week 2013 de l'American Society of Nephrology (ASN), Atlanta, Géorgie, 9 novembre 2013. Résumé d'étude SA-PO853. (6) Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361:1676-87. (7) Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-59. (8) Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. The impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006;108:1267-9. (9) Vilalta R, Al-Akash S, Davin J, et al. Eculizumab therapy for pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome: efficacy and safety outcomes of a retrospective study [abstract 1155]. Haematologica. 2012;97(suppl 1):479. (10) Le docteur Larry Greenbaum est soutenu financièrement dans ses recherches par Alexion Pharmaceuticals, Inc. dont il est aussi consultant. (11) Le docteur Fadi Fakhouri est soutenu financièrement dans ses recherches par Alexion Pharmaceuticals, Inc. dont il est aussi consultant. (12) Le docteur Yahsou Delmas est soutenu financièrement dans ses recherches par Alexion Pharmaceuticals, Inc. dont il est aussi consultant. (13) Le docteur A. Osama Gaber est soutenu financièrement dans ses recherches par Alexion Pharmaceuticals, Inc. dont il est aussi consultant. (14) Benz K, Amann K. Thrombotic microangiopathy: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(3):242-7. (15) Ariceta G, Besbas N, Johnson S, et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-96. (16) Tsai HM. The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kidney Int. 2006;70(1):16-23. (17) Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost. 2010;36:673-81. (18) Bresin E, Daina E, Noris M, et al. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:88-99.

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