Le régime de traitement du VI à comprimé unique H de Gilead basé sur le ténofovir alafénamide (TAF) maintient une suppression virale élevée pendant 48 semaines d'étude de phase 2

-- Efficacité similaire à Stribild®, avec un profil d'innocuité favorable --

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui les résultats à 48 semaines d'une étude de phase 2 (Étude 102) évaluant un régime expérimental de comprimé unique à prise quotidienne contenant du ténofovir alafénamide (TAF) pour le traitement de l'infection par le VIH-1. À 48 semaines, un régime de 150 mg elvitégravir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/10 mg TAF s'est avéré être similaire à Stribild® (elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg) sur la base du pourcentage de patients dont les taux d'ARN du VIH étaient inférieurs à 50 copies/ml et a été associé à des marqueurs d'innocuité osseux et rénaux plus favorables. Ces découvertes ont été présentées aujourd'hui lors d'une séance tardive (Résumé No. H-1464d) à la 53ème Conférence intersciences sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie (ICAAC 2013) ayant lieu à Denver.

« Ces résultats suggèrent que TAF pourrait représenter une avancée importante pour les personnes atteintes du VIH », a déclaré Paul Sax, MD, directeur clinique de la division des maladies infectieuses du Brigham and Women's Hospital à Boston, professeur de médecine à Harvard Medical School et investigateur de l'Étude 102. « Dans cette étude, le taux élevé de suppression virale du régime à base de TAF correspondait à celui du Stribild et ce régime avait un profil d'innocuité favorable pour ce qui est des changements rénaux et osseux ».

Dans l'Étude 102, 170 patients adultes séropositifs naïfs de traitement ont été randomisés (2:1) pour recevoir le régime expérimental à base de TAF ou de Stribild. À 48 semaines, 88,4 % (n=99/112) des patients recevant TAF et 87,9 % (n=51/58) des patients recevant Stribild atteignaient un ARN VIH (charge virale) inférieur à 50 copies/ml, selon l'algorithme statique de la FDA (analyse des sujets retenus ; différence ajustée par strate entre TAF et Stribild : -1,0 %, p=0,84, IC 95 % pour la différence : -12,1 %, 10,0 %). Aucune résistance au médicament n'a été observée chez les patients recevant le régime à base de TAF.

Les deux régimes ont été bien tolérés d'une manière générale. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n'a été observé. Parmi les anomalies de laboratoire des marqueurs rénaux et osseux, des différences numériques ont été observées en faveur du régime à base de TAF. Il y avait une différence statistique significative dans le changement médian du taux estimé de filtration glomérulaire (eGFR) entre la valeur initiale et la 48ème semaine, avec une baisse du eGFR de -5,5 ml/min dans le bras TAF, par rapport à un déclin de -10,0 ml/min dans le bras Stribild (p=0,041). Par ailleurs, il y a eu une diminution du pourcentage médian largement inférieure pour la densité minérale osseuse entre les valeurs initiales et la semaine 48 pour le régime à base de TAF, par comparaison à Stribild (-1,00 vs. -3,37 (p

« Étant donné ces résultats positifs, nous pensons que TAF pourrait devenir un élément crucial des régimes à comprimé unique de nouvelle génération pour le traitement anti-VIH », a déclaré Norbert W. Bischofberger, PhD, vice-président exécutif en recherche et développement et directeur scientifique de Gilead. « Nous terminons actuellement le recrutement pour deux essais cliniques de phase 3 comparant le régime à base de TAF au Stribild chez des patients sans traitement anti-VIH précédent et nous devrions pouvoir faire part des résultats initiaux de ces études de grande échelle d'ici la fin de 2014 ».

À propos de l'Étude 102

L'Étude 102 est un essai clinique randomisé en double aveugle de 48 semaines évaluant l'efficacité et l'innocuité d'un régime à comprimé unique et à prise quotidienne contenant elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/TAF 10 mg (n=112), par comparaison à Stribild (elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg) (n=58) chez des adultes naïfs de traitement infectés par le VIH-1 dont les taux d'ARN du VIH sont supérieurs ou égaux à 5 000 copies/ml et les numérations cellulaires CD4 supérieures à 50 cellules/mm3 et la clairance estimée de créatinine d'au moins 70 ml/min. La densité minérale osseuse a été évaluée chez tous les patients par des scintigraphies DEXA lors de l'étude initiale et aux semaines 24 et 48 du traitement. Le critère d'évaluation primaire de l'étude est le pourcentage de patients présentant des taux d'ARN du VIH inférieurs à 50 copies/ml à la semaine 24, conformément à l'algorithme statique de la FDA. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la proportion de patients qui présentent une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48, et des variations de l'ARN du VIH-1 et de la numération cellulaire CD4 par rapport aux valeurs initiales jusqu'aux semaines 24 et 48.

Lors de l'étude initiale, les patients recevant le régime à base de TAF présentaient un ARN du VIH médian de 4,55 log10 copies/ml et une numération cellulaire CD4 médiane de 385 cellules/mm3. Les patients recevant Stribild présentaient un ARN du VIH médian de 4,58 log10 copies/ml et une numération cellulaire CD4 médiane de 397 cellules/mm3. À la semaine 48, les augmentations de la numération cellulaire CD4 moyenne par rapport aux valeurs initiales étaient de 177 cellules/mm3 dans le bras TAF et de 204 cellules/mm3 pour Stribild (p=0,41).

Les interruptions dues aux événements indésirables étaient similaires pour les deux bras de traitement (3,6 % pour TAF, vs. 0 % pour Stribild), et la fréquence et la nature des événements indésirables étaient également similaires. Les événements indésirables les plus fréquents se produisant chez au moins 10 % des patients recevant TAF étaient la nausée (21 % pour TAF vs. 12 % pour Stribild), la diarrhée (16 % dans les deux bras de l'étude), l'infection du tractus respiratoire supérieur (15 % vs. 21 %), la fatigue (14 % vs. 9 %), les maux de tête (10 % vs. 14 %), et la toux (10 % dans les deux bras de l'étude).

L'incidence des anomalies de laboratoire (grades 3 à 4) était de 25 % dans le bras TAF et de 17 % pour Stribild. Les anomalies de laboratoire de grades 3-4 se produisant chez au moins 5 % des patients dans l'un ou l'autre bras de traitement étaient la LDL (lipoprotéine de faible densité ou « mauvais » cholestérol), de la créatine phosphokinase élevée et la neutropénie.

Aucun cas de tubulopathie rénale proximale et aucun abandon attribuable à des événements rénaux n'ont été observés dans l'un ou l'autre bras de traitement. Les marqueurs exploratoires supplémentaires de tubulopathie rénale proximale mesurant l'altération de l'absorption et de la sécrétion de protéines causée par un endommagement du tubule proximal étaient favorables au régime à base de TAF. À 48 semaines de traitement, le changement par rapport aux valeurs initiales du taux de protéine se liant au rétinole urinaire par rapport à la créatinine pour le régime à base de TAF était de -0,1 µg/g par rapport à +20,7 µg/g pour Stribild (p=0,001), et le changement par rapport aux valeurs initiales du taux de microglobuline β-2 urinaire par rapport à la créatinine pour le régime à base de TAF et de Stribild était de -33,6 µg/g et de +0,4 µg/g respectivement (p=0,008).

Pour en savoir plus sur l'étude, veuillez consulter www.clinicaltrials.gov.

À propos du ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide (TAF) est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI). C'est un nouveau promédicament du ténofovir. Les études de dosage de phase 1b ont identifié une dose de TAF dix fois inférieure au Viread® (fumarate de ténofovir disoproxil) et fourni une réduction supérieure de la charge virale. La dose plus petite en milligrammes de TAF pourrait permettre le développement de nouvelles combinaisons à dose fixe et de nouvelles posologies à comprimé unique contre le VIH, qui ne sont pas faisables avec le Viread.

À propos de l'elvitégravir

L'elvitégravir fait partie de la classe des inhibiteurs de l'intégrase des molécules antirétrovirales. Les inhibiteurs de l'intégrase interfèrent avec la réplication du VIH en bloquant la capacité du virus à s'intégrer au matériel génétique des cellules humaines. L'elvitégravir a été cédé sous licence à Gilead par Japan Tobacco Inc. (JT) en mars 2005. Selon les termes du contrat que Gilead a conclu avec JT, Gilead détient des droits exclusifs de développement et de commercialisation de l'elvitégravir dans tous les pays du monde, à l'exception du Japon, où JT en conserve les droits.

À propos du cobicistat

Le cobicistat est le puissant inhibiteur mécanique du cytochrome P450 3A (CYP3A) exclusif de Gilead, une enzyme qui métabolise les médicaments dans le corps. Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'agit que comme un agent pharmacoactivateur ou « amplificateur » et n'a pas d'action antivirale.

Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/TAF et elvitégravir et cobicistat en tant qu'agents autonomes sont des produits expérimentaux dont l'innocuité et l'efficacité n'ont pas encore été établies.

Indication et renseignements importants en matière d'innocuité pour le Stribild

Le Stribild contient quatre composants Gilead dans un régime posologique complet à dose unique quotidienne : elvitégravir 150 mg ; cobicistat 150 mg ; emtricitabine 200 mg et fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg. Le Stribild est indiqué comme régime posologique complet pour le traitement de l'infection au VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral. Le Stribild ne guérit pas l'infection par le VIH-1.

AVERTISSEMENT INCLUS DANS LA BOÎTE : ACIDOSE LACTIQUE/HÉPATOMÉGALIE SÉVÈRE AVEC STÉATOSE et EXACERBATION AIGUË DE L'HÉPATITE B APRÈS TRAITEMENT

• Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'emploi d'analogues nucléosidiques, dont le fumarate de ténofovir disoproxil (« ténofovir DF »), un composant de Stribild, en association à d'autres antirétroviraux.
• Le Stribild n'est pas autorisé pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) chronique, et l'innocuité et l'efficacité du Stribild n'ont pas été établies chez les patients infectés à la fois par le VHB et par le VIH-1. Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été signalées chez des patients co-infectés par le VHB et par le VIH-1 qui ont arrêté la prise d'Emtriva® (emtricitabine) ou de Viread, des composants du Stribild. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée par un suivi à la fois clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, et qui interrompront la prise du Stribild. L'instauration d'une thérapie pour combattre l'hépatite B peut, le cas échéant, être justifiée.

Contre-indications

• Administration concomitante : Ne pas utiliser avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations de plasma élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en danger la vie du malade. Ne pas utiliser avec des médicaments stimulant fortement l'activité du CYP3A pouvant entraîner une perte de réponse virologique et une résistance potentielle au Stribild. L'utilisation des médicaments suivants est contre-indiquée : alfuzosine, rifampine, dihydroergotamine, ergotamine, méthylergonovine, cisapride, lovastatine, simvastatine, pimozide, sildénafil pour l'hypertension artérielle pulmonaire, triazolam, midazolam par voie orale et millepertuis.

Mises en garde et précautions

• Insuffisance rénale nouvellement diagnostiquée ou en aggravation : Des cas d'insuffisance rénale et de syndrome de Fanconi aigus ont été signalés avec la prise du fumarate de ténofovir disoproxil et Stribild. Surveiller la clairance estimée de la créatinine (CrCl), le glucose urinaire et les protéines urinaires chez tous les patients avant la mise en route de la thérapie et pendant celle-ci ; surveiller également les taux sériques de phosphate inorganique chez les patients souffrant ou à risque d'insuffisance rénale. Cobicistat peut occasionner des élévations modestes de la créatinine sérique et des baisses modestes de la CrCl, sans que cela n'affecte la fonction rénale glomérulaire ; les patients souffrant d'une élévation de la créatinine sérique supérieure à 0,4 mg/dl par rapport à la valeur initiale doivent faire l'objet d'une étroite surveillance afin de garantir l'innocuité rénale. Ne pas démarrer le Stribild chez les patients dont la CrCl est inférieure à 70 ml/min. Interrompre l'administration du Stribild si la CrCl passe en dessous de 50 ml/min. Éviter l'utilisation concomitante ou récente avec un agent néphrotoxique.
• Utilisation avec d'autres antirétroviraux : Stribild ne devrait pas être administré en concomitance avec des produits contenant un ou plusieurs des mêmes composants actifs, avec des produits contenant de la lamivudine, avec de l'adéfovir dipivoxil ou avec des produits contenant du ritonavir.
• Des baisses de la densité minérale osseuse (DMO) et des cas d'ostéomalacie ont été observés chez des patients traités au fumarate de ténofovir disoproxil. Une surveillance de la DMO est recommandée pour les patients présentant des antécédents de fracture pathologique ou qui sont à risque de perte osseuse.
• Une redistribution et une accumulation des graisses ont été observées chez les patients sous thérapie antirétrovirale.
• Le syndrome immunitaire de reconstitution, notamment la présence de troubles auto-immunes avec un temps d'apparition variable, a été signalé.

Effets indésirables

• Les effets médicamenteux indésirables courants lors des études cliniques (incidence supérieure ou égale à 5 % ; toutes catégories confondues) ont été la nausée, la diarrhée, les rêves anormaux, la céphalée et la fatigue.

Interactions médicamenteuses

• Substrats du CYP3A : Le Stribild peut altérer la concentration de médicaments métabolisée par le CYP3A ou le CYP2D6.

Ne pas utiliser avec des médicaments dépendant fortement de ces facteurs pour la clairance et pour lesquels des concentrations de plasma élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en danger la vie du malade.

• Inducteurs du CYP3A : Les médicaments stimulateurs de l'activité du CYP3A peuvent abaisser les concentrations de composants du Stribild. Ne pas utiliser avec des médicaments qui stimulent fortement l'activité du CYP3A, ceci pouvant entraîner une perte de réponse virologique et une résistance potentielle au Stribild.
• Anti-acides : L'administration du Stribild et de tout anti-acide doit être espacée d'au moins 2 heures.
• Informations posologiques : Pour plus d'informations concernant les interactions médicamenteuses potentiellement significatives, notamment les commentaires cliniques, consultez les informations posologiques complètes.

Dosage et administration

• Dosage chez l'adulte : Une dose unique et journalière prise oralement avec le repas.
• Insuffisance rénale : Ne pas démarrer chez les patients dont la CrCl est inférieure à 70 ml/min. Interrompre le traitement chez les patients dont la CrCl est inférieure à 50 ml/min.
• Insuffisance hépatique : N'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et allaitement

• Grossesse de catégorie B : Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur les femmes enceintes. L'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Un registre des grossesses sous antirétroviraux a été établi.
• Allaitement : L'emtricitabine et le ténofovir ont été détectés dans le lait maternel. En raison à la fois du risque de transmission du VIH et du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons, les mères doivent être avisées de ne pas allaiter.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est un laboratoire de biotechnologie, spécialisé dans la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments innovants dans des aires thérapeutiques insuffisamment pourvues en traitement. L'objectif de la société est de faire progresser à travers le monde le traitement des patients souffrant de maladies engageant le pronostic vital. La société Gilead, dont le siège est installé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Asie-Pacifique.

Déclarations prévisionnelles

Ce communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont assujetties à des risques, incertitudes et autres facteurs, y compris les risques liés à l'éventualité de résultats défavorables générés par d'autres essais cliniques engageant le régime posologique à un seul comprimé contenant du TAF, y compris des études de Phase 3. En outre, il est possible que Gilead ne parvienne pas à recruter des patients pour les études de phase 3 ou à obtenir les résultats des essais dans les délais prévus à l'heure actuelle et doive modifier ou retarder les essais cliniques ou réaliser des essais supplémentaires. En outre, Gilead pourrait prendre la décision stratégique d'abandonner le développement du régime à comprimé unique TAF si, par exemple, la société estime que sa commercialisation sera difficile relativement aux autres créneaux dans son bassin pharmaco-clinique. De plus, il est possible que Gilead ne puisse pas obtenir les approbations des autorités de réglementation pour le régime à comprimé unique à base de TAF ou pour l'elvitégravir ou le cobicistat en tant qu'agent autonomes. Même si l'autorisation de mise sur le marché est accordée pour un quelconque de ces produits, des limitations importantes pourraient être imposées à leur emploi. Par conséquent, il est possible que le régime à comprimé unique à base de TAF ne soit jamais commercialisé avec succès. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier les résultats réels de façon substantielle par rapport à ceux auxquels il est fait référence dans les déclarations prévisionnelles. Le lecteur est mis en garde de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques, parmi d'autres, sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead sur formulaire 10-Q pour le trimestre clos le 30 juin 2013, déposé auprès de la commission des valeurs mobilières des États-Unis. Toutes les déclarations prévisionnelles sont fondées sur des informations dont Gilead dispose actuellement, et la société rejette toute obligation de mise à jour de ces déclarations prévisionnelles, quelles qu'elles soient.

Les informations posologiques complètes du Stribild et du Viread pour les États-Unis sont disponibles sur le site www.gilead.com.

Stribild et Viread sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Pour de plus amples informations sur Gilead Sciences, veuillez consulter le site Web de la société à l'adresse www.gilead.com, suivre Gilead sur Twitter (@GileadSciences) ou appeler le service relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5 ou au 1-650-574-3000.

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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