ZYTIGA® reçoit un avis favorable des autorités européennes pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les patients n'ayant jamais suivi de chimiothérapie

Janssen-Cilag International NV (Janssen) a annoncé aujourd'hui que le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMEA) a émis un avis favorable à l'autorisation du médicament oral, à prise quotidienne unique, ZYTIGA®(acétate d'abiratérone) en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPMRC) chez les hommes adultes asymptomatiques ou modérément symptomatiques après échec d'un traitement antiandrogénique et chez qui la chimiothérapie n'est pas encore une option clinique indiquée1. Si elle est approuvée par la Commission européenne, la recommandation élargira l'indication de ZYTIGA®, dont l'utilisation est actuellement approuvée en association avec la prednisone ou la prednisolone pour le traitement des hommes souffrant d'un CPMRC dont la maladie a progressé ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

En février 2012, un Comité indépendant de surveillance des données (CISD) a recommandé à l'unanimité de lever l'insu de l'étude de phase III COU-AA-3022, sur laquelle cette recommandation du CHMP est basée, lorsqu'une analyse prédéterminée a découvert des différences statistiquement significatives de la survie sans progression radiographique (SSPR) ainsi qu'une forte tendance à la hausse de la survie globale (SG) en faveur de ZYTIGA®. En se basant sur ces résultats, le CISD a aussi recommandé que les patients du groupe de contrôle se voient offrir un traitement à base de ZYTIGA®. Les patients du groupe ZYTIGA ont aussi présenté une différence statistiquement significative au niveau de tous les critères d'évaluation secondaires par rapport au groupe de contrôle.

Le CHMP est le comité responsable de l'évaluation scientifique des produits nécessitant une autorisation de mise sur le marché centralisée dans l'ensemble de l'Union européenne. L'avis favorable du CHMP a été communiqué à la Commission européenne en vue d'obtenir son approbation. Janssen prévoit de recevoir la décision réglementaire de la Commission au début de 2013.

Jane Griffiths, présidente du Groupe Janssen pour la région Europe, Moyen-Orient, Afrique, commente : « Cet avis favorable est un grand pas en avant. Nous pourrons prochainement offrir ZYTIGA® aux patients atteints d'un cancer avancé à un stade plus précoce de la maladie et répondre ainsi à un besoin médical non satisfait. Si elle est approuvée, la nouvelle indication représentera une option thérapeutique intéressante pour les patients souffrant d'un cancer de la prostate résistant à la castration. Elle leur offrira non seulement une chance de survie prolongée mais pourrait aussi retarder la nécessité d'une chimiothérapie et permettre d'améliorer leur qualité de vie ».

-ENDS-

NOTES À LA RÉDACTION

À propos de l'étude COU-AA-3022

L'étude COU-AA-302 est une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo qui a évalué ZYTIGA® plus prednisone/prednisolone, par rapport à un placebo plus prednisone/prednisolone, chez 1 088 patients asymptomatiques ou modérément symptomatiques atteints d'un CPMRC et n'ayant jamais suivi de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés dans une proportion égale pour recevoir soit de l'acétate d'abiratérone (ZYTIGA®) à raison de 1 000 milligrammes (mg) administrés par voie orale une fois par jour plus de la prednisone/prednisolone à raison de 5 mg administrés deux fois par jour, soit un placebo plus de la prednisone/prednisolone à raison de 5 mg administrés deux fois par jour. Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude sont la survie sans progression radiographique (SSPR) et la survie globale (SG).

Il s'agit de la première étude randomisée à démontrer un bienfait en termes de SSPR et une tendance de SG accrue chez ce type de patients. Les résultats de COU-AA-302 ont été présentés au 48e congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en juin 2012.

Les données démontrent une amélioration statistiquement significative de la SSPR dans le groupe de l'étude traité avec de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone/prednisolone (ZYTIGA®) par rapport au groupe traité par la combinaison placebo plus prednisone (contrôle). La SSPR moyenne dans le groupe de contrôle s'est élevée à 8,3 mois mais n'avait pas encore été atteinte dans le groupe ZYTIGA® au moment de la dernière analyse de SSPR (N = 251 contre 150, respectivement). Ces résultats étaient significatifs sur le plan statistique, avec une valeur p < 0,0001 et un ratio de risque (RR) de 0,43, ainsi qu'un intervalle de confiance (IC) de 95 % : [0,35, 0,52].

En outre, le traitement avec ZYTIGA® plus prednisone/prednisolone a amélioré la survie globale par rapport au placebo ; RR = 0,752 ; IC 95 % : 0,606 ; 0,934 (la moyenne de survie globale dans le groupe ZYTIGA® n'a pas été atteinte car les événements de progression se sont produits plus lentement dans le groupe ZYTIGA® par rapport au groupe de contrôle, dans lequel la moyenne de survie globale était de 27,2 mois ; RR = 0,75 ; IC 95 % : [0,61, 0,93], p = 0,0097). Au moment des analyses intérimaires, la signification statistique n'avait pas été atteinte.

Critères d'évaluation secondaires2

Le traitement avec ZYTIGA® plus de la prednisone a aussi suggéré des améliorations significatives en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires de l'étude par rapport au groupe de contrôle, en particulier, des durées moyennes plus longues avant :

L'utilisation d'opiacés pour soulager la douleur du cancer : la durée moyenne dans le groupe ZYTIGA® n'a pas été atteinte et s'est élevée à 23,7 mois dans le groupe de contrôle (RR = 0,69 ; 95 % IC : [0,57, 0,83] ; p = 0,0001).

L'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique contre le cancer de la prostate : 25,2 mois pour le groupe ZYTIGA® contre 16,8 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,58 [95 % IC : 0,49, 0,69] ; p < 0,0001).

La détérioration de l'état fonctionnel : 12,3 mois pour le groupe ZYTIGA® contre 10,9 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,82 ; 95 % IC : [0,71, 0,94] ; p = 0,0053) avant une hausse du score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) d'un point ou plus. Le score de performance ECOG est une mesure standard employée pour évaluer l'état fonctionnel d'un patient et est fréquemment utilisée pour déterminer le pronostic et le traitement approprié.

Une progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA) : 11,1 mois pour le groupe ZYTIGA® contre 5,6 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,49 ; 95 % IC : [0,42, 0,57], p < 0,0001), en se basant sur les critères du Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2).

Conclusions relatives à l'innocuité2

Les patients du groupe ZYTIGA® de l'étude ont présenté davantage d'effets secondaires de niveaux 3 et 4 que ceux du groupe de contrôle, y compris des troubles cardiaques (6 % contre 3 %) et de l'hypertension (4 % contre 3 %), ainsi que des hausses de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) (5,4 % contre 0,8 % et 3,0 % contre 0,9 %, respectivement). La fatigue a été l'effet secondaire le plus couramment observé lors de l'étude.

À propos du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration se développe lorsque le cancer s'est métastasé (c'est-à-dire qu'il s'est propagé à d'autres parties du corps) au-delà de la prostate et que la maladie progresse en dépit d'un taux de testostérone sérique inférieur aux niveaux correspondant à la castration.3

La prostate est une glande masculine qui produit une partie du sperme, située autour de l'urètre (sous la vessie). Dans certains cas, le cancer de la prostate peut progresser lentement. Cependant, en vertu de certains facteurs, dont les caractéristiques propres au patient et à la tumeur, ce type de cancer peut se développer et se propager rapidement.4

En 2008, environ 370 000 nouveaux cas de cancer de la prostate ont été diagnostiqués en Europe, et près de 90 000 hommes ont perdu la vie des suites de cette maladie.5

À propos de ZYTIGA®6

Depuis son approbation en 2011, ZYTIGA® a été rendu disponible dans plus de 60 pays à travers le monde, de nombreux milliers d'hommes ayant reçu ce traitement, et devient rapidement l'une des pierres angulaires de nos offres d'oncologie.

ZYTIGA® est le seul traitement approuvé qui inhibe la production d'androgènes, qui stimulent la progression du cancer de la prostate, en inhibant le complexe enzymatique CYP17 présent dans trois sources : les testicules, les glandes surrénales et la tumeur elle-même.

ZYTIGA® en combinaison avec de la prednisone/prednisolone a été approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMEA) en septembre 2011 pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPMRC) chez les hommes adultes dont la maladie a progressé ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

• ZYTIGA® en combinaison avec de la prednisone a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en avril 2011 pour le traitement des hommes souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de docétaxel.
• En juin 2012, Janssen a soumis simultanément une demande d'indication supplémentaire (sNDA) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour ZYTIGA® et une modification de type II auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMEA). Les deux demandes visent à étendre l'indication de ZYTIGA® administré avec de la prednisone ou de la prednisolone pour y inclure le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou modérément symptomatiques après échec d'un traitement antiandrogénique et chez qui la chimiothérapie n'est pas encore une option clinique indiquée.
• Informations importantes concernant la sécurité6
• POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :

Chez les adultes, la dose recommandée de ZYTIGA® est de 1000 mg (4 comprimés) administrés en dose quotidienne unique. Il doit être pris à jeun car l'exposition systémique à l'abiratérone augmente lorsqu'il est pris avec un repas (prise du médicament au moins deux heures après un repas ; aucun aliment pendant au moins une heure après la prise). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, en association avec la dose recommandée de prednisone ou de prednisolone (10 mg par jour). En cas d'omission de la dose quotidienne, le traitement doit être repris le lendemain avec la dose quotidienne normale.

La castration médicale par analogues de la LHRH doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n'ayant pas subi une castration chirurgicale.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire mais il convient de faire preuve de prudence car aucune expérience n'a été faite sur les patients atteints d'un cancer de la prostate et souffrant d'une insuffisance rénale grave.

Hépatotoxicité : En cas d'hépatotoxicité (taux sérique d'ALT ou d'AST dépassant de plus de cinq fois la limite maximale du taux normal), le traitement doit être interrompu immédiatement jusqu'à ce que la fonction du foie redevienne normale. Reprendre le traitement avec ZYTIGA® à raison de 500 mg (2 comprimés) une fois par jour et surveiller les transaminases sériques une fois toutes les deux semaines au moins pendant trois mois, puis une fois par mois par la suite (voir les informations posologiques complètes). Si l'hépatotoxicité se reproduit à la dose réduite, arrêter le traitement. Si une hépatotoxicité grave se produit (taux sérique d'ALT ou d'AST 20 fois supérieur à la limite maximale du taux normal), interrompre la prise de ZYTIGA® et ne pas reprendre le traitement.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans les cas légers (classe A de Child-Pugh). Dans les cas modérés (classe B de Child-Pugh), l'exposition systémique est multipliée environ par quatre après une dose orale unique de 1 000 mg. Dans ces cas, il n'existe aucune donnée clinique sur les doses multiples et le traitement avec ZYTIGA® doit être évalué avec prudence et les bénéfices doivent nettement l'emporter sur les risques potentiels. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.

CONTRE-INDICATIONS :

ZYTIGA® est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être, chez les personnes hypersensibles au principe actif ou à l'un des excipients et chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS :

Excès de minéralocorticoïdes : ZYTIGA® peut entraîner de l'hypertension, de l'hypokaliémie et de la rétention de fluides en raison d'une hausse des niveaux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. À utiliser avec prudence chez les patients souffrant de troubles médicaux sous-jacents pouvant être compromis par une hypertension, une hypokaliémie (sous glucosides cardiaques) ou une rétention de fluides (insuffisance cardiaque), une angine de poitrine grave ou instable, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire de date récente, ainsi que chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave. À utiliser avec prudence également chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires. Les études de phase III menées avec ZYTIGA n'incluaient pas de patients souffrant d'une hypertension non contrôlée, d'une cardiopathie cliniquement significative attestée par un infarctus du myocarde ou d'événements thrombotiques artériels au cours des six derniers mois, d'une angine de poitrine grave ou instable ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 % ou d'une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV (étude 301) ou de classe II à IV (étude 302). Le contrôle de l'hypertension et la correction de l'hypokaliémie doivent être effectués avant et pendant le traitement avec ZYTIGA®. Avant de traiter des patients présentant un risque significatif d'insuffisance cardiaque congestive (p. ex. antécédents d'insuffisance cardiaque, hypertension non contrôlée ou événements cardiaques comme une cardiopathie ischémique), envisager d'effectuer une évaluation de la fonction cardiaque (p. ex. échocardiogramme). Avant le traitement avec ZYTIGA, l'insuffisance cardiaque doit être traitée et la fonction cardiaque optimisée. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention de fluides doivent être surveillés avant le traitement et au moins une fois par mois par la suite ; chez les patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive, surveiller toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois.

Hépatotoxicité : Des augmentations marquées des enzymes hépatiques ayant entraîné l'interruption du traitement ou une modification posologique ont été observées dans des études cliniques contrôlées. Les transaminases sériques doivent être mesurées avant le traitement avec ZYTIGA® et toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois, puis une fois par mois. Si les symptômes suggèrent une hépatotoxicité, les transaminases sériques doivent être immédiatement mesurées. Si à tout moment le taux sérique d'ALT ou d'AST est plus de cinq fois supérieur à la limite maximale du taux normal, le traitement doit être interrompu et la fonction hépatique surveillée. Le traitement peut être repris, à une dose réduite (voir ci-dessus), lorsque la fonction hépatique retourne à la normale. Il n'existe aucune donnée clinique portant sur des patients atteints d'une hépatite virale active ou symptomatique.

Arrêt des corticostéroïdes : L'insuffisance adrénocorticale doit être surveillée en cas d'arrêt de l'administration de prednisone ou de prednisolone. Une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant/pendant et après une situation stressante. Un excès de minéralocorticoïdes doit être surveillé si le traitement avec ZYTIGA® est poursuivi après l'arrêt des corticostéroïdes.

Densité osseuse : Une réduction de la densité osseuse peut être accentuée par un traitement avec ZYTIGA® plus glucocorticoïde.

Avant l'utilisation de kétoconazole : Des taux de réponse plus faibles à ZYTIGA® peuvent se produire chez les patients traités antérieurement avec du kétoconazole pour le cancer de la prostate.

Hyperglycémie : L'utilisation de glucocorticoïdes peut aggraver l'hyperglycémie ; la glycémie doit donc être mesurée fréquemment chez les patients diabétiques.

Association avec la chimiothérapie : L'innocuité et l'efficacité d'une utilisation concomitante de ZYTIGA et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies.

Intolérance aux excipients : ZYTIGA® ne doit pas être administré aux patients atteints d'intolérance au galactose, de déficience à la lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose. La teneur en sodium doit être prise en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Risques potentiels : Anémie et dysfonction sexuelle peuvent se produire chez les hommes souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, y compris chez ceux qui suivent un traitement avec ZYTIGA.

EFFETS SECONDAIRES :

Les plus courants : infection urinaire, hypokaliémie, hypertension, œdème périphérique

Courants : hypertriglycéridémie, insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque congestive, dysfonction ventriculaire gauche et diminution de la fraction d'éjection), angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, augmentation de l'alanine aminotransférase, fractures (toutes, à l'exception des fractures pathologiques), dyspepsie, hématurie et éruptions cutanées.

Inhabituels : insuffisance surrénalienne.

Se reporter au résumé des caractéristiques du produit pour une liste des autres effets secondaires.

FÉCONDITÉ/GROSSESSE/LACTATION : ZYTIGA® ne doit pas être utilisé chez les femmes. On ignore si l'abiratérone ou ses métabolites sont présents dans le sperme. L'utilisation d'un préservatif est obligatoire si le patient a des rapports sexuels avec une femme enceinte. Si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif est obligatoire, conjointement avec une autre méthode de contraception efficace. L'abiratérone affecte la fécondité des rats mâles et femelles mais ces effets sont entièrement réversibles.

INTERACTIONS :

Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque ZYTIGA® est administré avec des médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6 et plus particulièrement avec des médicaments à l'indice thérapeutique étroit comme le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, la flécanide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol. La réduction du dosage de ces médicaments métabolisés par le CYP2D6 doit être considérée. ZYTIGA est un inhibiteur du CYP2C8 (données in vitro) ; les produits médicinaux métabolisés par le CYP2C8 comprennent le paclitaxel et la répaglinide. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de ZYTIGA® avec des substrats du CYP2C8. ZYTIGA est un substrat du CYP3A4 (données in vitro) ; à éviter ou à utiliser avec prudence avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) ou d'inducteurs de cet enzyme (phénytoïne, carbamazépine, rifampicin, rifabutine, rifapentine, phénobarbital). Les aliments augmentent l'exposition systémique à l'abiratérone (voir ci-dessus).

À propos de Janssen

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson sont engagées à répondre aux besoins médicaux non satisfaits les plus importants de notre temps, notamment dans les domaines de l'oncologie, de l'immunologie, de la neuroscience, des maladies infectieuses et des maladies cardiovasculaires et métaboliques.

Inspirés par notre engagement envers les patients, nous développons des produits, des services et des solutions de soins innovants qui aident les patients dans le monde entier.

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(Ce communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Le lecteur est prié de ne pas se fier indûment à ces énoncés prospectifs. Ces déclarations se fondent sur les attentes actuelles concernant les événements futurs. Si certaines hypothèses sous-jacentes s'avéraient inexactes ou si des risques inconnus ou des incertitudes survenaient, les résultats réels sont susceptibles de différer sensiblement des attentes et projections de Janssen-Cilag International NV, de toute société pharmaceutique Janssen et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et les incertitudes incluent, sans s'y limiter, la situation et la concurrence dans le secteur en général ; les facteurs économiques, par exemple la fluctuation des taux d'intérêt et des taux de change ; les progrès technologiques, les nouveaux produits et les nouveaux brevets de nos concurrents ; les enjeux inhérents à la mise au point de nouveaux produits, notamment l'obtention des approbations des autorités compétentes ; les enjeux relatifs aux brevets ; les changements dans les comportements et les habitudes de dépenses ou les difficultés financières des acheteurs de services et produits de soins de santé ; les réformes, lois gouvernementales et réglementations en matière de santé nationale et internationale ; les tendances en matière de maîtrise des dépenses de santé ; et le contrôle accru du secteur de la santé par les agences gouvernementales. Une liste et une description plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs peuvent être consultées dans l'annexe 99 du rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l'exercice comptable clôturé au 1er janvier 2012. Des exemplaires de ce formulaire 10-K, ainsi que les rapports soumis ultérieurement, sont disponibles en ligne sur les sites www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés pharmaceutiques Janssen, ni Johnson & Johnson, ne s'engage à mettre à jour tout énoncé prospectif à la lumière d'informations nouvelles ou de futurs évènements ou développements.)

Références bibliographiques

1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002321/WC500134841.pdf [dernière consultation novembre 2012]

2 Ryan C.J et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)

3 Hotte SJ, Saad F. Current management of castrate-resistant prostate cancer. Curr Oncol. 2010 September; 17(Supplement 2): S72–S79.

4 Mayo Clinic. « Prostate Cancer ». http://www.mayoclinic.com/health/prostate-cancer/DS00043. [Dernière consultation novembre 2012].

5 http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp [dernière consultation novembre 2012]

6 Résumé des caractéristiques du produit ZYTIGA®2012

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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