BFM Patrimoine

NEOVACS : RAPPORT DE GESTION

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DU CONSEIL D'ADMINISTRATION PRESENTE A L'ASSEMBLÉE GÉNÉRAL ORDINAIRE ANNUELLE DU 10 JUIN 2013 EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2012 Regulatory News: NEOVACS (Paris:ALNEV):

DU CONSEIL D'ADMINISTRATION PRESENTE

A L'ASSEMBLÉE GÉNÉRAL ORDINAIRE ANNUELLE

DU 10 JUIN 2013

EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2012

Regulatory News:

NEOVACS (Paris:ALNEV):

1. Situation et Activité de la Société

1.1. Faits marquants de l'exercice

Au cours de l'exercice, la société a procédé à plusieurs augmentations de capital qui lui ont procuré un produit net total de 200 746 euros :

  • 2 000 euros de charges ont été imputés au titre de frais d'émission 2011. La prime d'émission a été portée de 48 360 885,23 à 48 358 885,23 euros ;
  • La société avait comptabilisé au 31 décembre 2011 une créance suite au non versement relatif à un bulletin de souscription pour 10 000 BSA 2010-3 pour un montant de 4 100 euros. Le versement n'ayant pas été effectué, la créance a été annulée. La prime d'émission a été portée de 48 358 885,23 à 48 354 785,23 euros ;
  • Une augmentation de capital de 600,00 euros pour le porter de 2 339 949,90 à 2 340 549,90 euros par émission de 4 000 actions ordinaires nouvelles de 0,15 euros de nominal, la prime d'émission se trouvant simultanément portée de 48 354 785,23 à 48 367 585,23 euros ;
  • Une augmentation de capital de 750,00 euros pour le porter de 2 340 549,90 à 2 341 299,90 euros par émission de 5 000 actions ordinaires nouvelles de 0,15 euros de nominal, la prime d'émission se trouvant simultanément portée de 48 367 585,23 à 48 380 235,23 euros ;
  • Une augmentation de capital de 1 050,00 euros pour le porter de 2 341 299,90 à 2 342 349,90 euros par émission de 7 000 actions ordinaires nouvelles à 0,15 euros de nominal, la prime d'émission se trouvant simultanément portée de 48 380 235,23 à 48 402 635,23 euros ;
  • Une augmentation de capital de 6 930,00 euros pour le porter de 2 342 349,90 à 2 349 279,90 euros par émission de 46 200 actions ordinaires nouvelles de 0,15 euros de nominal, la prime d'émission se trouvant simultanément portée de 48 402 635,23 à 48 519 521,23 euros ;
  • Souscription pour 1 025,00 euros par l'exercice de 2 500 BSA 2010-3 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée de 48 519 521,23 à 48 520 546,23 euros ;
  • Une augmentation de capital de 375,00 euros pour le porter de 2 349 279,90 à 2 349 654,90 euros par émission de 2 500 actions ordinaires nouvelles à 0,15 euros de nominal, la prime d'émission se trouvant simultanément portée de 48 520 546,23 à 48 528 371,23 euros ;
  • Souscription pour 4 095,00 euros par l'exercice de 25 000 BSA 2012-1 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée de 48 528 371,23 à 48 532 466,23 euros ;
  • Souscription pour 4 095,00 euros par l'exercice de 25 000 BSA 2012-1 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée à 48 532 466,23 à 48 536 561,23 euros ;
  • Souscription pour 10 304,66 euros par l'exercice de 62 910 BSA 2012-2 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée à 48 561,23 à 48 546 865,89 euros ;
  • Souscription pour 2 568,38 euros par l'exercice de 15 680 BSA 2012-2 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée à 48 546 865,89 à 48 549 434,27 euros ;
  • Souscription pour 4 095,00 euros par l'exercice de 25 000 BSA 2012-1 impactant uniquement la prime d'émission, qui se trouve portée à 48 549 434,27 à 48 551 926,07 euros (1 603,20 euros ayant été imputés au titre des frais d'émission).

Le crédit d'impôt recherche relatif l'exercice 2012 a été comptabilisé sur la ligne « impôt sur les bénéfices » du compte de résultat pour un montant de 1 156 410 euros, et figure en créances pour ce même montant.

La société a reçu de la part de l'ANVAR une subvention de 99 071 euros au titre du projet Twinkle.

La société a constaté, en 2011, l'échec du projet VEGF pour lequel une avance remboursable de 600 000 euros avait été perçue. Le contrat Oséo prévoyait le remboursement forfaitaire d'une somme de 150 000 euros, dont 125 000 euros avaient été versés en 2011. Le solde, soit 25 000 euros, a été remboursé en septembre 2012 conformément au contrat.

1.2. Activité de la Société au cours de l'exercice

NEOVACS est une société de biotechnologie française spécialisée dans le domaine de l'immunothérapie active ciblant le traitement des maladies auto-immunes, inflammatoires et cancéreuses.

Grâce à sa technologie innovante induisant une réponse immunitaire polyclonale, protégée par 6 familles de brevets jusqu'en 2023 au moins, la société concentre ses ressources dans la recherche et le développement des Kinoïdes, candidats-médicaments permettant la neutralisation des cytokines surexprimées en induisant la production d'anticorps polyclonaux sécrétés par le propre système immunitaire des patients.

Aujourd'hui NEOVACS axe ses efforts de développement sur 2 candidats médicaments : le TNF-Kinoïde, développé dans le traitement des maladies auto-immunes médiées par le TNF comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la maladie de Crohn, et l'IFNα-Kinoïde, développé dans le traitement du lupus.

A. TNF-Kinoïde

i. Etude de Phase II dans la maladie de Crohn

Suite aux encourageants résultats de la Phase I/II menée dans la maladie de Crohn, NEOVACS a initié en 2011 une étude de Phase II dans la maladie de Crohn, chez des patients qui ont échoué secondairement (c'est-à-dire après avoir initialement répondu cliniquement, ces patients ont cessé de répondre) à au moins un inhibiteur du TNF. L'étude comparait la dose de 180 mcg de TNF-K donnée aux jours 0,7 et 28 par voie intra-musculaire à un placebo. Une période de traitement étendue était prévue, en double aveugle et partiellement croisée comme suit : Les sujets qui avaient reçu du TNF-K précédemment pouvaient recevoir une quatrième injection à la semaine 12 puis 2 injections de placebo aux semaines 13 et 16 alors que les sujets qui avaient reçu initialement du placebo pouvaient recevoir du TNF-K aux semaines 12, 13 et 16. Tous les patients étaient suivis durant 28 semaines au total.

Le critère principal d'évaluation était le taux de rémission clinique (CDAI≤150) à la semaine 8. Les critères secondaires comprenaient notamment la réponse endoscopique définie comme une réduction d'au moins 50% de l'indice de sévérité endoscopique (CDEIS) et du score simple de l'activité d'une maladie de Crohn à la semaine 12 par rapport au début de l'étude ainsi que des changements de biomarqueurs, le suivi des anticorps anti-TNF et anti-KLH et la tolérance du médicament (liste non exhaustive). Cette étude était menée en double-aveugle, randomisée et contrôlée. Elle se déroulait en France, Belgique, Allemagne, Croatie, République Tchèque, Hongrie et aux Pays-Bas. 132 patients devaient être recrutés, avec une analyse préliminaire sur les 66 premiers patients aux semaines 8 et 12 pour l'évolution clinique et l'évolution endoscopique respectivement.

Résultats intermédiaires (présentés en juin 2012) :

Les résultats intérimaires sur les 66 premiers patients n'ont pas permis de mettre en évidence de différence statistiquement significative de taux de rémission clinique entre les deux groupes de l'étude (placebo et groupe traité avec le Kinoïde). Sur la base de ces résultats, NEOVACS, en accord avec le Comité de Surveillance de l'étude, a décidé de ne pas reprendre le recrutement de la deuxième cohorte de patients. Ces résultats intermédiaires fournissent toutefois trois résultats intéressants justifiant la poursuite active du programme de développement :

  • une relation statistiquement significative entre rémission clinique et taux d'anticorps anti-TNF induits par le Kinoïde, soit la confirmation de l'activité de la technologie Kinoïde. En effet, dans le groupe de patients ayant reçu le Kinoïde, ceux entrant en rémission clinique sont ceux qui ont développé un taux élevé d'anticorps anti-TNF;
  • l'identification d'un facteur important de non-réponse au Kinoïde : la présence résiduelle d'anticorps monoclonal anti-TNF lors de l'administration du Kinoïde;
  • une confirmation de l'innocuité du Kinoïde puisqu'un seul effet secondaire grave associé au TNFα-Kinoïde a été rapporté à savoir une poussée sévère de maladie quelques jours après la première injection de Kinoïde chez un patient déjà en phase de détérioration de la maladie.

Ces résultats intermédiaires ont apporté une meilleure connaissance du produit et permettront de mieux définir les patients candidats au traitement.

Résultats finaux (présentés en novembre 2012)

La deuxième phase de traitement étendue en croisée (cross-over) a une nouvelle fois mis en avant l'excellente tolérance et l'innocuité du Kinoïde.

Ensuite, l'étude a démontré la forte immunogénicité du TNF-Kinoïde puisque, sur l'ensemble de l'étude, le taux de séroconversion atteint 65% chez les patients avec un CDAI supérieur à 150 et sans trace d'anticorps monoclonal anti-TNF au moment de l'administration du Kinoïde. Il apparait toutefois que 180mcg ne soit pas la dose optimale pour le traitement, conformément à ce qui a pu être observé dans l'étude du TNF-Kinoïde dans la polyarthrite rhumatoïde (voir infra, paragraphe 6.3.7.2) où c'est la dose de 360 mcg qui génère un plus fort taux de réponse au Kinoïde et des titres d'anticorps anti-TNF plus élevés.

Résultats cliniques

Enfin, une tendance claire entre taux d'anticorps induits par le TNF-Kinoïde et rémission clinique a pu être observée :

  • Chez les patients du groupe initialement placebo avec une maladie active (CDAI >150) au jour 84 ayant développé des anticorps anti-TNF suite à l'administration du Kinoïde (sans anticorps monoclonal résiduel), 33% sont en rémission clinique 3 mois plus tard contre aucun des patients n'ayant pas développé d'anticorps.
  • En ajoutant les patients du groupe Kinoïde sans anticorps monoclonal résiduel et ayant également développé des anticorps anti-TNF, 27% des patients sont entrés en rémission clinique versus 12.5% des patients n'ayant pas développé d'anticorps

i. Etude de Phase II dans la Polyarthrite Rhumatoïde (PR)

NEOVACS a mené une seconde étude clinique avec le TNF-Kinoïde entre 2009 et 2011. Cette étude de phase II, avec financement public, s'est déroulée en France, Belgique, Bulgarie, Argentine, Croatie, Roumanie et Chili. Elle a également été approuvée en Allemagne et en Suisse mais sans recrutement de patients. Cette étude est un essai de phase II chez des patients avec une PR qui ont échappé secondairement à un traitement avec au moins un inhibiteur du TNFα. NEOVACS reçoit un financement public significatif pour la conduite de cette étude : 6,4 M€ de l'OSEO/ISI, l'agence française qui soutient l'innovation technologique (voir Note 11 de l'annexe des comptes annuels).

L'objectif de cette étude était de définir la dose et le schéma d'immunisation permettant d'obtenir le meilleur taux de réponse immunologique et les meilleurs titres d'anticorps anti-TNF. Cette étude de Phase IIa a testé en double aveugle trois doses de TNF-Kinoïde 90µg (6 patients), 180μg et 360μg, (chacune chez 12 patients) avec un groupe contrôle de 12 patients selon un schéma de randomisation, administrées selon deux schémas différents : 2 ou 3 injections par voie IM aux jours J0 et J28 ou J0, J7 et J28. Le ratio de randomisation TNF-Kinoïde était le suivant : placebo était de 3 :1 pour chaque dose.

Le traitement a été très bien supporté par les patients, sans effet secondaire grave nécessitant l'arrêt du traitement ni anomalie biologique relevée. Quelques réactions au point d'injection ont été rapportées, en ligne avec l'utilisation d'un adjuvant et une administration intra-musculaire.

En termes d'immunogénicité, les résultats montrent que les doses de 180 et 360 mcg administrées aux jours 0, 7 et 28 induisent la production d'anticorps anti-TNF chez 100% des patients, avec des titres en anticorps plus élevés avec la dose de 360 mcg (Figures 3 et

Des données complémentaires de suivi à 6 mois ont renforcé ces résultats en montrant une amélioration clinique et biologique des symptômes liés à la polyarthrite rhumatoïde grâce au vaccin thérapeutique TNF‐Kinoïde. Ainsi, à 6 mois :

  • chez les patients ayant développé des anticorps anti‐TNF, la baisse moyenne du score DAS281 est encore plus prononcée que chez les patients n'ayant pas développé d'anticorps (‐1.38 contre 0.76 respectivement). Ces résultats avaient déjà été observés à 3 mois (‐1.03 contre 0.38 respectivement).
  • 89% des patients ayant des anticorps à 6 mois ont bénéficié d'une réponse EULAR2 modérée à bonne contre 53% des patients n'ayant pas d'anticorps. Cet effet, à un degré moindre, avait été également observé à 3 mois.
  • un des principaux marqueurs de l'inflammation ‐ la protéine réactive C (CRP) ‐ est en nette baisse de 27% chez les patients ayant développé des anticorps anti‐TNF, contre une hausse de 13% chez les patients n'ayant pas d'anticorps anti‐TNF. A 3 mois, une baisse moyenne de 11% du taux de CRP avait été mesurée chez les patients ayant développé des anticorps anti‐ TNF, contre une baisse de 2% chez les patients sans anticorps anti‐TNF.

1 Le DAS 28 est l'indice composite d'activité de la PR élaboré par l'EULAR (European League Against Rheumatism). Le DAS 28 tient compte de l'évaluation de la douleur et du nombre de synovites sur 28 sites articulaires. la réponse clinique modérée à bonne selon les critères de l'EULAR (baisse d'au moins 0,6 point du score DAS28* et score DAS28 final ≤ 5,1)

2 Une réponse clinique modérée à bonne selon les critères de l'EULAR (baisse d'au moins 0,6 point du score DAS28* et score DAS28 final ≤ 5,1),

B. Interféron alpha-Kinoïde

NEOVACS a mené en 2011 une étude de Phase I/II avec l'IFNα-Kinoïde chez des patients souffrant de lupus. Il s'agissait d'une étude de phase I/II, IFN-K-001, menée avec l'IFNα-Kinoïde, sur 28 patients. C'est une étude randomisée en double aveugle, comprenant quatre niveaux de dose (30, 60, 120 et 240 mcg). Le produit était injecté aux jours 0, 7, 28 plus une quatrième injection au jour 84 pour la moitié des patients. Tous les patients inclus souffraient d'un lupus léger à modéré (indice SLEDAI3 compris entre 4 et 10).. La répartition selon les doses était la suivante: 4 patients ont reçu la dose de 30 mcg, dont un placebo ; 8 patients par groupe ont reçu les autres doses dont 2 du placebo. Ainsi, parmi les 28 patients de l'étude, 7 patients ont reçu du placebo.

i. Confirmation de la très bonne tolérance du produit

Les données aujourd'hui disponibles à plus de trois mois et 15 mois pour certains patients confirment le très bon profil d'innocuité de l'IFNα-Kinoïde. Seul un cas de poussée de lupus a été considéré comme un effet secondaire majeur associé au Kinoïde. Cependant, la patiente avait arrêté son traitement de corticostéroïdes deux jours après sa première injection de l'IFNα-Kinoïde sans en référer au médecin responsable de l'étude. En conséquence, la patiente a dû être retirée de l'étude.

ii. L'IFNα-K est immunogène

100% des patients ayant reçu de l'IFNα-Kinoïde ont développé des anticorps anti-IFNα. Il a été noté que les titres étaient les plus élevés avec les doses de 120 et 240 mcg et que l'apparition des anticorps était la plus précoce avec ces deux doses.

3 Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

iii. Les anticorps anti-IFNα liés à l'administration de l'IFNα-Kinoïde ont une action importante sur plusieurs marqueurs de la maladie

Une diminution des gènes surexprimés et identifiés comme étant liés au lupus est clairement observée, confirmant ainsi l'activité des anticorps anti-IFNα induits grâce à l'IFNα-Kinoïde. Il existe également un « effet-dose », puisqu'une corrélation a été établie entre la dose d'IFNα-Kinoïde injectée, le taux d'anticorps anti-IFNα induits et la réduction constatée de la surexpression des gènes suivis.

Une analyse a été réalisée sur un marqueur biologique reconnu comme étant un bon indicateur de la gravité de la maladie : le complément C3, dont la baisse du taux traduit la sévérité du lupus. Il a été démontré une corrélation significative (p=0,04) entre les taux d'anticorps anti-IFNα et la remontée du taux de C3.

De même, les anticorps anti-ADN sont un facteur prédictif d'aggravation du lupus. Chez les patients ayant développé des anticorps anti-IFNα, il a été mis en évidence une association positive entre diminution de la surexpression des gènes liés au lupus et diminution des taux d'auto-anticorps anti-ADN.

Ces résultats ont fat l'objet de présentations dans de grands congrès scientifiques internationaux, notamment lors du prestigieux congrès annuel de l'American College of Rheumatology (ACR) en novembre 2011. Plus récemment, en février 2013, ces résultats ont été publiés dans une revue médicale de renom : Arthritis & Rheumatism.

Le tableau suivant présente les avancées et actualisations concernant les 3 produits de NEOVACS :

Produit Indications Statut Publications/Présentations Prochaines étapes Marché TNFα-Kinoïde Maladie de Crohn

Phase IIa terminée – résultats publiés le 20 novembre 2012

Présentation à ECCO (Dublin) et DDW (Chicago) 2011

Phase IIb/III*

Polyarthrite Rhumatoïde

Phase IIa terminée, Résultats publiés le 5 janvier 2012 puis le 12 novembre 2012 (Projet TRACKER)

PNAS 2006 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA) Arthritis Research and Therapy, 2009

Présentation d'un poster à EULAR, juin 2012

Présentation à ACR (Washington) en Novembre 2012 et à la Société Française de Rhumatologie (Paris) en Décembre 2012

Démarrage de la Phase IIb/III mi 2013

Marché total des biologiques anti-TNF supérieur à 24 Mds USD en 2011

Psoriasis IFNα-Kinoïde

Lupus Erythémateux Disséminé

Maladie de Sjögren

Protocole de Phase IIb/III en cours d'élaboration Présentation à ACR (Chicago) en 2011 Phase IIb* 5 Mds USD (estimation NEOVACS) VEGF-Kinoïde

Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age (DMLA)

Cancer

Préclinique

PNAS 2007

Présentation à EVER 2009(European Association for Vision and Eye Research)

Ventes de Lucentis® en 2011 : 3,6 Mds USD,d'Avastin® d'environ 5,7 Mds USD

* NEOVACS définira le plan de développement optimal de ses produits en fonction du financement disponible,

1.3. Principaux risques et incertitudes auxquels la Société est confrontée

Le portefeuille produit NEOVACS compte 3 candidats-médicaments : le TNFα-Kinoïde4, l'IFNα-Kinoïde5 et le VEGF-Kinoïde (phase préclinique)6..

Le candidat-médicament le plus avancé de la Société est le TNFα-Kinoïde dans la polyarthrite rhumatoïde. Afin d'optimiser ses ressources financières, la Société ne prévoit d'initier à court terme (2013-2014) qu'une seule étude clinique dans cette indication (une étude de phase IIb/III). Il est toutefois précisé que la Société maintient, dans une moindre mesure (pas d'étude cliniques), le développement de ses deux produits.

Le développement des candidats-médicaments de NEOVACS a nécessité et continuera d'exiger des investissements importants en temps et en ressources financières, ainsi que l'implication d'une équipe de grande qualité.

Les principaux risques auxquels la Société est confrontée sont le risque inhérent à l'activité de recherche et de développement des candidats médicaments développés par NEOVACS et à sa capacité à financer son activité de R&D. La Société est aussi confrontée au risque lié à son environnement concurrentiel.

4 Le TNFα-Kinoïde est le médicament développé par la Société le plus avancé. Sa finalité est de permettre la neutralisation de la cytokine TNF (« Tumor Necrosis Factor ») surexprimée.

5 Les IFN (« Interferon ») sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines) naturellement produites par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types. La plupart des vertébrés en produisent en réponse à la présence d'une double hélice d'ARN étranger dans l'organisme. Ils ont pour rôle de défendre l'organisme des agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales en induisant la production de protéines antivirales et anti-bactériennes, de protéines de la fonction immunitaire (notamment à effet sur la réponse immune), et à visée anti-prolifératives.

6 Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est une protéine dont le rôle dans l'organisme est de déclencher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui est nécessaire pour accompagner la croissance des tissus et le développement des organes du corps humain.

1.3.1. Principaux risques liés à l'activité de recherche et développement de la Société

Le futur succès et la capacité à générer des revenus à moyen terme dépendront de la réussite technique et commerciale de ces deux produits et notamment de la survenance de facteurs, tels que :

  • la réussite des programmes précliniques et cliniques en cours et à venir de ces produits ;
  • le succès du lancement commercial ;
  • l'autorisation de mise sur le marché (AMM) accordée par les autorités réglementaires ;
  • la fabrication et la production en quantité et en qualité suffisante des candidats médicaments.

1.3.2. Risque lié à la capacité de financement de la société

NEOVACS est une société de recherche qui ne réalise encore aujourd'hui aucun revenu lié à son activité de développement.

La perte nette enregistrée au titre de l'exercice 2012 s'est élevée à 7 150 169 euros. Elle résulte principalement des dépenses de recherche et de développement qui ont été nécessaires pour la mise en œuvre et le suivi des études précliniques et cliniques.

Il est prévu de nouvelles pertes opérationnelles substantielles pour les prochaines années, au fur et à mesure que les activités de recherche et développement se poursuivront, et en particulier du fait :

  • du passage de certains des produits du stade de développement clinique précoce (Phase I/II) à celui de développement clinique plus avancé (Phase II/III);
  • de l'accroissement des exigences réglementaires pour la fabrication et les essais de produits en phase déjà avancée de développement ;
  • de l'accroissement du portefeuille de produits par l'ajout de nouveaux produits pour de futurs développements ;
  • de l'augmentation des dépenses liées aux demandes de brevets et d'entretien de ses brevets;
  • du développement des activités en dehors de France.

Pour faire face a ses besoins en capitaux, la Société a procédé au cours de mois du premier trimestre 2013 à une augmentation de capital d'un montant total brut (prime d'émission incluse) de 7 205 607 euros. La Société estime que les fonds levés, associés à la trésorerie disponible et aux aides financières publiques dont elle devrait bénéficier (Crédit d'Impôt Recherche et subvention d'OSEO dans le cadre du programme TRACKER) seront suffisant pour couvrir les frais liés à l'étude clinique de Phase IIb/III du TNF-Kinoïde dans la polyarthrite rhumatoïde.

1.3.3 Risques liés à l'environnement concurrentiel de la société

Le marché de l'immunothérapie se caractérise par une évolution rapide des technologies, une prédominance de produits protégés par des droits de propriété intellectuelle et une concurrence intense de la part de nombreuses structures comme les laboratoires pharmaceutiques, les sociétés de biotechnologie, les institutions académiques et les autres organismes de produits d'immunothérapie active et/ou passive. Les produits développés par NEOVACS pourraient concurrencer un certain nombre de thérapies innovantes en cours de développement ou récemment commercialisées, telles que l'immunothérapie passive, les vaccins anti-cancer, la thérapie génique, les inhibiteurs de kinases.

Les principaux concurrents pour le produit principal de NEOVACS, le TNF-Kinoïde, sont :

  • les anticorps monoclonaux dont Humira (adalimumab), fabriqué et commercialisé par Abbott (USA), Remicade (infliximab), fabriqué et commercialisé par Johnson & Johnson et Merck (USA) ; Cimzia (certolizumab pegol) fabriqué et commercialisé par UCB (Belgique) et Simponi (golimumab) fabriqué et commercialisé par Merck (USA);
  • les récepteurs solubles de protéine de fusion tels qu'Enbrel (etanercept) qui est produit et commercialisé par Pfizer et Amgen (USA) ;
  • L'anticorps monoclonal anti-IL6, Actemra (tocilizumab), fabriqué et commercialisé par Roche,
  • Le modulateur de co-stimulation sélectif, Orencia (abatacept), fabriqué et commercialisé par BMS
  • les JAK-inhibiteurs avec en particulier Xeljanz (tofacitinib), fabriqué et commercialisé par Pfizer (USA)

Benlysta (belimumab) de GlaxoSmithKline (GB) est le principal concurrent de l'IFNα-Kinoïde.Il s'agit d'un anticorps monoclonal anti-Blys. Il a été approuvé en 2011 par la FDA et l'EMEA pour le traitement du lupus et a été lancé commercialement aux Etats-Unis, au Canada et dans plusieurs pays européens. Benlysta est le premier médicament approuvé dans le lupus depuis plus de 50 ans.

Des détails complémentaires sur les risques auxquels la Société est confrontées sont disponibles au chapitre 4 de l'actualisation du document de référence de la Société, déposée auprès de l'Autorité des Marchés Financiers (AMF) le 14 février 2013 sous le numéro D.12-0109-A01 et du document de référence de la société enregistré auprès de l'AMF le 30 mars 2012 sous le numéro R.12-008 .

2. Présentation des comptes 2012 comparés à 2011 et affectation du résultat

Nous vous rappelons que les comptes qui vous sont présentés ont été établis conformément à la réglementation et aux principes comptables français, en suivant les mêmes méthodes que lors de l'exercice précédent.

Un rappel des comptes de l'exercice précédent est fourni à titre comparatif dans les comptes annuels et leur annexe.

2.1. Résultat de l'exercice

Comme lors des précédentes années, la société n'a pas réalisé de chiffre d'affaires sur l'exercice clos le 31 décembre 2012.

Les produits d'exploitation dont le montant total s'élève en 2012 à 114 595 euros, se composent principalement d'une subvention d'exploitation ANVAR pour le projet Twinkle ( IFN) pour un montant de 99 071 euros ainsi que des reprises sur provisions et transfert de charges comptabilisés pour 15 504 euros.

Les charges d'exploitation de l'exercice 2012, qui se sont élevées au total à 8 352 999 euros, contre 10 595 110 euros pour l'exercice précédent, comprennent notamment :

  • les traitements et salaires pour un montant de 1 765 173 euros contre 1 679 199 euros pour l'exercice précédent ;
  • les charges sociales pour un montant de 741 029 euros contre 717 862 euros pour l'exercice précédent ;
  • les achats (autres que matières premières) et charges externes pour un montant de 5 464 546 euros contre 7 605 830 euros pour l'exercice précédent.

Sur l'ensemble de l'année, les charges d'exploitation ont donc diminué de 21% ; Cette contraction s'explique essentiellement par la fin des études cliniques en phase I/II pour l'IFN et IIa pour le TNF.

Les dépenses allouées à la R&D ont représenté 75% des charges d'exploitation de l'exercice 2012.

Le résultat d'exploitation ressort pour l'exercice 2012 en pertes de 8 238 404 euros, contre 10.203.494 euros pour l'exercice précédent.

Quant au résultat courant avant impôts, il est déficitaire de 8 292 104 euros contre 10 198 156 euros lors de l'exercice précédent.

Après prise en compte d'un produit exceptionnel de 97 095 euros et d'une perte exceptionnelle de 111 810 euros correspondant principalement aux plus et moins-values réalisées sur opérations d'achat et revente de titres de la société dans le cadre du contrat de liquidité, ainsi que d'un produit d'impôt correspondant au CIR pour 1 156 650 euros, l'exercice clos le 31 décembre 2012 se solde par une perte nette de 7 150 169 euros, contre une perte nette de 8 114 040 euros sur l'exercice précédent.

2.2. Analyse de la situation financière

Le niveau de trésorerie disponible au 31 décembre 2012 s'établit à 4,3 millions euros dont 3,5 millions d'euros sont placés sur des comptes à terme et 688 891 euros en OPCVM monétaires (voir Notes 6 et 7 de l'annexe des comptes annuels).

La Société considère que la trésorerie et les instruments financiers courants dont elle dispose à fin décembre 2012 ainsi que le versement du crédit impôt recherche pour un montant de 1 156 650 euros sont suffisants pour couvrir ses dépenses prévisionnelles jusqu'au 30 juin 2013 environ.

Afin de poursuivre son exploitation et remédier à cette situation de trésorerie, le Conseil d'administration, faisant usage d'une délégation de compétence de l'Assemblée Générale Mixte en date du 20 juin 2012, a décidé le 12 février 2013, une augmentation de capital, avec maintien du droit préférentiel de souscription, d'un montant nominal de 522 145,50 Euros, par émission de 3 480 970 actions nouvelles au prix unitaire de 1,80 euro, soit avec une prime d'émission de 1,65 euro par action, représentant une levée de fonds brute de 6 265 746 euros, susceptible d'être portée à 7 205 607 euros en cas d'exercice de la clause d'extension, à raison de 2 actions nouvelles pour 9 actions existantes.

Compte tenu du succès rencontré par cette opération, le conseil d'administration en date du 11 mars a décidé de mettre en œuvre la clause d'extension en augmentant le nombre initial d'actions nouvelles à 522 145 actions nouvelles supplémentaires afin de satisfaire les ordres à titre réductible non servis et de porter le montant nominal de l'augmentation de capital à 600 467,25 euros, par l'émission de 4 003 115 actions ordinaires de 0,15 euro de nominal chacune, au prix de 1,80 euro, soit avec une prime d'émission de 1,65 euro, à raison de 2 actions nouvelles pour 9 actions existantes soit un montant global d'augmentation de capital (prime d'émission incluse) de 7 205 607 euros. En conséquence, les nouvelles prévisions de trésorerie établies par la direction, confirment que la société sera désormais en mesure de financer ses activités au-delà des 12 mois à venir.

2.3. Proposition d'affectation du résultat

Nous proposerons à la prochaine assemblée générale d'approuver les comptes annuels (bilan, compte de résultat, tableau de flux de trésorerie et annexe) et d'affecter au poste Report à nouveau la perte nette de 7 150 169 euros.

La priorité étant donnée le financement de la croissance et du développement de la Société, nous vous rappelons en outre qu'il n'a été versé aucun dividende au titre des trois derniers exercices.

2.4. Communication des charges somptuaires

Nous vous indiquons que les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2012 intègrent des dépenses ou charges visées à l'article 39-4 du Code général des impôts, à savoir une fraction d'amortissement excédentaire sur véhicules de tourisme pour un montant de 6 604 euros.

2.5. Information sur les délais de paiement des fournisseurs

Conformément aux dispositions des articles L. 441-6-1 et D.441-4 du Code de commerce, nous portons à votre connaissance les informations suivantes sur les délais de paiement de nos fournisseurs.

Le rapprochement des dettes fournisseurs avec les montants figurant aux états financiers est le suivant :

En euros 31.12.2012 31.12.2011 31.12.2010 Dettes fournisseurs et comptes rattachés figurant au passif du bilan 909 213 693 694 846 376 Moins les provions pour factures non parvenues (454 668) (308 975) (382 202) Soit 454 545 384 719 464 174

La décomposition de ce montant par échéances est précisée ci-après, sur la base des échéances négociées avec les fournisseurs :

EEDDD

En euros

Dettes fournisseurs 2012 non échues, payables à :

Total des dettes

fournisseurs

au 31/12/2012

Moins de 30 jours De 30 à 60 jours Plus de 60 jours au 31/12/12 au 31/12/12 Au 31/12/12 au 31/12/12 Total des dettes fournisseurs 304 440 815 149 290 454 545

EEDDD

En euros

Dettes fournisseurs 2011 non échues, payables à :

Total des dettes

fournisseurs

au 31/12/2011

Moins de 30 jours De 30 à 60 jours Plus de 60 jours au 31/12/11 au 31/12/11 Au 31/12/11 au 31/12/11 Total des dettes fournisseurs 362 908 0 21 811 384 719

A la clôture des exercices 2012 et 2011, les dettes sont non échues au 31 décembre de l'année écoulée, l'essentiel des échéances se porte au 31 janvier de l'année suivante.

2.6. Evolution prévisible et perspectives d'avenir

Afin d'optimiser ses ressources financières, et de favoriser le développement clinique de ses vaccins thérapeutiques, NEOVACS fait le choix stratégique de privilégier à court terme son produit le plus avancé, à savoir le TNF-Kinoïde dans la polyarthrite rhumatoïde. Une phase IIb dans la polyarthrite rhumatoïde devrait être initiée mi-2013 sur une cohorte de 120-130 patients. Le protocole est actuellement à l'étude, sur la base des données cliniques récemment générées par la société et en consultations avec les experts.

La poursuite des études cliniques pour le TNF-Kinoïde dans la maladie de Crohn, et de l'IFNα-Kinoïde dans le lupus est repoussée temporairement à horizon 2014-2015, même si les programmes de développement dans ces 2 indications se poursuivent (études de caractérisation des produits, suivi des patients ayant participé aux études cliniques précédentes et présentant toujours des anticorps anti-TNF ou anti-IFN, études précliniques sur les échantillons recueillis lors des précédentes études cliniques… )

A noter que ce plan de développement clinique prévisionnel a été élaboré hors partenariat, et la Société pourrait être amenée à le réviser en fonction de l'avancée de ses discussions avec d'éventuels partenaires.

Les prévisions budgétaires incluant les fonds levés dans le cadre de l'augmentation de capital de février 2013, la trésorerie totale disponible, les encaissements prévisionnels du Crédit d'impôt recherche 2012 et sur le programme de subvention d'Oséo, permettent de financer ces activités de R&D au delà des 12 mois à venir.

2.7. Tableau des résultats des cinq derniers exercices

Au présent rapport est annexé (Annexe 1), conformément aux dispositions de l'article R.225-102 du Code de commerce, le tableau présentant les résultats de la Société au cours de chacun des cinq derniers exercices.

3. Filiales et participations

Nous vous indiquons que la Société ne dispose à ce jour d'aucune participation dans une autre société.

4. Informations relatives aux Mandataires sociaux et au Contrôle de la Société

4.1. Informations concernant les transactions réalisées par les dirigeants et leurs proches sur les titres de la Société

En application des dispositions des articles 223-22 A et 223-26 du Règlement Général de l'AMF, nous vous indiquons qu'aucune transaction n'a été réalisée par les dirigeants ou leurs proches sur les titres de la Société au cours de l'exercice 2012.

4.2. Mandats des administrateurs

Concernant les administrateurs ayant exercé leur mandat au cours de l'exercice 2012, nous vous rappelons que :

(i) l'Assemblée Générale en date du 15 février 2010 a nommé, en qualité d'administrateurs de la Société, pour une durée de six (6) ans, leur mandat expirant à l'issue de l'assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 :

  • Monsieur Jean-Jacques Bertrand ;
  • Monsieur Guy-Charles Fanneau de la Horie ;
  • La société Truffle Capital, représentée par Monsieur Philippe Pouletty ;
  • La société OTC Asset Management, représentée par Monsieur Jean-Marc Palhon, ayant démissionné le 21 janvier 2013.

(ii) l'Assemblée Générale en date du 15 novembre 2010 a nommé, en qualité d'administrateur de la Société, pour une durée de six (6) ans, son mandat expirant à l'issue de l'assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 :

  • Monsieur Michel Finance.

(iii) l'Assemblée Générale en date du 4 mai 2011 a nommé, en qualité d'administrateurs de la Société, pour une durée de six (6) ans, leur mandat expirant à l'issue de l'assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 :

  • Monsieur Daniel Zagury ;
  • Madame Arlene Morris ;
  • Monsieur Patrick Valroff ;
  • Monsieur Edmond Alphandery.

4.3. Mandat des Commissaires aux comptes

Nous vous rappelons que les mandats de :

  • du Cabinet PricewaterhouseCoopers Audit, Commissaire aux comptes titulaire ;
  • de Monsieur Yves Nicolas, Commissaire aux comptes suppléant ;

arriveront à expiration à l'issue de l'assemblée générale qui statuera sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016.

4.4. Prévention du blanchiment d'argent et du financement du terrorisme

(Directive CE 2005/60)

Dans le cadre des Règles Alternext en vigueur, il est précisé que NEOVACS, ses dirigeants et mandataires sociaux respectent la Directive CE 2005/60 du Parlement européen et du Conseil relative à la prévention de l'utilisation du système financier aux fins du blanchiment de capitaux et du financement du terrorisme ainsi que tout autre règlement et/ou législation nationale afférents. Par ailleurs, NEOVACS, ses dirigeants et mandataires sociaux ne figurent pas sur la liste de sanctions de l'Union européenne ou la liste établie par l'OFAC.

5. Tableau des délégations

Conformément aux dispositions de l'article L.225-100 du Code de commerce, nous vous indiquons ci-après, en Annexe 3, les délégations de compétence en cours de validité accordées par l'assemblée générale au conseil d'administration en matière d'augmentation de capital par application des dispositions des articles L.225-129-1 et L.225-129-2 dudit Code de commerce.

6. Informations concernant le capital social

6.1. Participation des salariés au capital

Conformément aux dispositions de l'article L. 225-102 du Code de commerce, nous vous indiquons qu'aucun plan d'épargne entreprise n'a été mis en place au profit des salariés de la Société.

6.2. Répartition du capital social et des droits de vote

Conformément aux dispositions de l'article L. 233-13 du Code de commerce et, compte tenu des informations reçues en application des dispositions des articles L.233-7 et L.233-12 dudit Code, nous vous indiquons ci-après l'identité des actionnaires possédant plus du vingtième, du dixième, des trois vingtièmes, du cinquième, du quart, des trois dixièmes, du tiers, de la moitié, des deux tiers, des dix-huit vingtièmes ou des dix-neuf vingtièmes du capital social ou des droits de vote au 31 décembre 2012. Le calcul des droits de vote tient compte des droits de vote double attribués statutairement aux actions inscrites au nom du même titulaire dans les registres de la société depuis au moins deux ans.

Actionnaires Nombre d'actions % de capital Nombre de droits de vote % de droits de vote Truffle Capital 5 422 911 34,62% 9 929 911 43,24% OTC asset management 1 409 921 9,00% 2 757 342 12,01% Novartis Venture Fund 3 321 279 21,20% 3 321 279 14,46% Total Investisseurs institutionnels historiques 10 154 111 64,82% 16 008 532 69,72% Public 3 773 821 24,09% 3 820 783 16,64% Fondateurs 901 500 5,76% 1 803 000 7,85% Autres actionnaires historiques 387 600 2,47% 775 200 3,38% Dirigeants et membres des Comités 79 400 0,51% 138 400 0,60% Debioinnovation 333 400 2,13% 416 800 1,82% Auto détention 34 534 0,22% 0 0,00% Total 15 664 366 100% 22 962 715 100%

*titres détenus au porteur depuis le 6 octobre 2011

La répartition du capital par catégorie d'actionnaires est détaillée en note 10.3 de l'annexe des comptes.

6.3. Opérations effectuées par la Société sur ses propres actions

La Société détient au 31 décembre 2012, hors contrat de liquidité détaillé ci-après, 8 800 actions propres (0,06% du capital) rachetées courant 2012 et disponibles pour livraison aux bénéficiaires d'instruments financiers dilutifs décidant d'exercer leurs droits. (voir Note 3 de l'annexe des comptes annuels).

Nous devons également vous rendre compte des opérations d'achat et de vente par la Société de ses propres actions afin d'en réguler le cours et ce conformément aux dispositions de l'article L.225-209-1 du Code de commerce.

Le 15 avril 2010, NEOVACS a mis en place un contrat de liquidité avec la société Invest Securities ; la somme de 100.000 euros avait initialement été affectée au compte de liquidité. Le 2 juillet 2010, NEOVACS a affecté 100 000 euros supplémentaires.

Au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2012 et dans le cadre de l'autorisation reçue de l'assemblée générale (15 février 2010, renouvelée le 4 mai 2011 et le 20 juin 2012), la Société a procédé aux opérations suivantes sur ses propres actions dans le cadre de ce contrat de liquidité :

  • achat de 381 224 actions au cours moyen de 2,6731 euros
  • vente de 379 922 actions au cours moyen de 2,7027 euros.

Au 31 décembre 2012, la Société détenait, dans le cadre de ce contrat de liquidité, 25 734 actions propres, soit 0,16 % du capital social.

Les cessions d'actions propres réalisées dans le cadre du contrat de liquidité ont dégagé en 2012 une moins-value nette de 10 786 euros.

6.4. Informations relatives aux valeurs mobilières émises par la Société

Concernant les bons de souscription d'actions (BSA) :

Le Conseil d'administration du 5 juillet 2012 sur délégation de compétence de l'Assemblée Générale Mixte en date du 20 juin 2012 a décidé :

(i) d'émettre et d'attribuer 75.000 Bons de Souscription d'Actions (les « BSA-2012-1 ») au profit d'administrateurs.

L'exercice d'un BSA-2012-1 donne droit à la souscription d'une action ordinaire, d'une valeur nominale de 0,15 Euro, à un prix égal à la moyenne pondérée des cinq dernières séances de bourse précédant la date d'attribution des BSA-2012-1, soit un prix de 1,638 euros par action.

Les 75.000 BSA-2012-1 ont été intégralement souscrits par leurs bénéficiaires.

(ii) d'émettre et d'attribuer 109.950 Bons de Souscription d'Actions (les « BSA-2012-2 ») au profit de managers dont le Directeur Général.

L'exercice d'un BSA-2012-2 donne droite à la souscription d'une action ordinaire, d'une valeur nominale de 0,15 Euro, à un prix égal à la moyenne pondérée des cinq dernières séances de bourse précédant la date d'attribution des BSA-2012-2, soit un prix de 1,638 euros par action.

78.590 BSA-2012-2 ont été souscrits et 31.360 BSA-2012-2, non souscrits, sont devenus caducs et ont été annulés.

Au cours de l'exercice, 512 BSA-2008 et 2.500 BSA-2010-3 ont été exercés.

Concernant les Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise

Au cours de l'exercice, 110 BCE-2007 ont été exercés.

Pour de plus amples informations sur les valeurs mobilières dilutives en cours de validité, se référer à l'Annexe 4.

6.5. Plan d'actions gratuites

Conformément aux dispositions de l'article L.225-197-4 du Code de commerce, nous vous informons qu'aucune nouvelle attribution gratuite d'actions n'a été décidée au cours de l'exercice écoulé par la Société. Il subsiste au 31 décembre 2012 un total de 42 000 actions gratuites attribuées antérieurement et non encore exercées.

6.6. Options de Souscription d'Actions (OSA)

Conformément aux dispositions de l'article L.225-184 du Code de commerce, nous vous informons qu'aucune Option de Souscription d'Actions (OSA) n'a été accordée ni émise en 2012.

Il subsiste au 31 décembre 2012 un total de 570 000 OSA attribuées antérieurement et non encore exercées.

7. Evènements importants survenus depuis la clôture de l'exercice

Par décision en date du 12 février 2013, le Conseil d'administration, faisant usage d'une délégation de compétence de l'Assemblée Générale Mixte en date du 20 juin 2012, a procédé à une augmentation de capital, avec maintien du droit préférentiel de souscription, d'un montant nominal de 522 145,50 Euros, par émission de 3 480 970 actions nouvelles au prix unitaire de 1,80 euro, soit avec une prime d'émission de 1,65 euro par action, représentant une levée de fonds brute de 6 265 746 euros, susceptible d'être portée à 7 205 607 euros en cas d'exercice de la clause d'extension, à raison de 2 actions nouvelles pour 9 actions existantes.

Compte tenu du succès rencontré par cette opération, le conseil d'administration en date du 11 mars a décidé de mettre en œuvre la clause d'extension en augmentant le nombre initial d'actions nouvelles à 522.145 actions nouvelles supplémentaires afin de satisfaire les ordres à titre réductible non servis et de porter le montant nominal de l'augmentation de capital à 600.467,25 euros, par l'émission de 4.003.115 actions ordinaires de 0,15 euro de nominal chacune, au prix de 1,80 euro, soit avec une prime d'émission de 1,65 euro, à raison de 2 actions nouvelles pour 9 actions existantes soit un montant global d'augmentation de capital (prime d'émission incluse) de 7.205.607 euros.

La société OTC Asset Management a démissionné de son mandat d'administrateur le 21 janvier 2013.

8. Conventions règlementées visées à l'article L. 225-38 du Code de commerce

8.1. Conventions réglementées approuvées au cours d'exercices antérieurs et dont l'exécution s'est poursuivie au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2012

Le contrat de travail entre la société NEOVACS et Monsieur Guy-Charles Fanneau de La Horie, Directeur Général, s'est poursuivi jusqu'au 4 avril 2012, date à laquelle le Conseil d'administration a décidé de le suspendre pendant la durée de son mandat de Directeur Général. Ce contrat de travail à durée indéterminée définit les conditions d'emploi de Monsieur Fanneau de La Horie en qualité de Directeur du développement pharmaceutique et de l'expansion internationale, avec un statut de cadre supérieur dirigeant.

Monsieur Daniel Zagury, administrateur de NEOVACS, a conclu avec la Société le 14 octobre 2005 une convention de prestations de services par l'intermédiaire de la société Médecine & Innovation, EURL dont il est le gérant. La convention a été renouvelée par avenants pour des périodes supplémentaires de 12 mois, et est, à la date du présent document, effective jusqu'au 30 septembre 2013. La société Médecine & Innovation met à la disposition de la Société ses compétences techniques et scientifiques dans le domaine des Kinoïdes pour contribuer aux programmes de recherche et développement de la Société et former les chercheurs dans ce domaine. A ce titre, la société Médecine & Innovation facture un montant forfaitaire annuel de 80.000 euros hors taxes.

Aucun autre membre d'un organe de direction ou de surveillance de la Société n'a conclu de contrat de services ou de consultant avec la Société prévoyant l'octroi d'avantages aux termes d'un tel contrat.

8.2. Conventions conclues au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2012

Dans le cadre de la suspension de son contrat de travail, Monsieur Guy-Charles Fanneau de La Horie, Directeur Général de la Société et administrateur, a signé avec la Société, un avenant à son contrat de travail confirmant la suspension de son contrat et précisant les conditions dans lesquelles son contrat de travail reprendra effet après la cessation de son mandat de Directeur Général ; en particulier, il pourrait bénéficier, en cas de rupture à l'initiative de la Société (en dehors d'une faute grave ou lourde) d'une indemnité spécifique égale à 3 mois de salaire brut de base hors bonus et primes.

Par ailleurs, conformément à la décision prise par le Conseil d'administration du 4 avril 2012, Monsieur Guy-Charles Fanneau de La Horie est affilié à un régime d'assurance auprès de l'Association pour la Garantie Sociale des Chefs et Dirigeants d'entreprise « GSC », afin de couvrir le risque de perte d'emploi.

La cotisation au régime GSC est prise en charge à hauteur de 33,33 % par Monsieur Guy-Charles Fanneau de la Horie et de 66,67 % par la Société, cette prise en charge des cotisations par l'entreprise donnant lieu à la soumission d'un avantage en nature.

Au titre de l'exercice 2012, la Société a ainsi versé 6 067,5 euros au titre de la cotisation au régime GSC de Monsieur Guy-Charles Fanneau de la Horie.

9. Jetons de présence

Nous soumettons à votre approbation l'attribution de jetons de présence à votre Conseil d'administration pour une enveloppe globale annuelle de 60 000 euros pour l'exercice 2013

***

Paris, le 28 mars 2013

________________________________

Le Conseil d'administration

ANNEXE 1

TABLEAU DES RÉSULTATS DES CINQ DERNIERS EXERCICES

Exercices concernés 2008 2009 2010 2011 2012 Capital en fin d'exercice Capital social 1.272.570 1.263.690 1 948 751 2 339 950 2 349 655 Nombre d'actions ordinaires existantes 16.201 84 246 12 991 673 15 599 666 15 664 366 Nombre d'actions ordinaires à dividende prioritaire (sans droit de vote) existantes / / / / / Nombre Maximal d'actions futures à créer Par conversion d'obligations / 9.500 / / / Par exercice de droit de souscription 8.203 27.290

1.440.400 7

1.354.200 1.426.790 Opérations et résultats de l'exercice Chiffre d'affaires hors taxes 54 373 / / / / Résultat avant impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions (-)4.915.274 (-)8.529.006 (-)10.132.063 (-)9.651.739 (-) 8.245.847 Impôts sur les bénéfices (-)404.202 (-)1.532.267 (-)1.315.786 (-)1.596.322 (-) 1.156.650 Participation des salariés due au titre de l'exercice / / / / / Résultat après impôts, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions (-)4.632.503 (-)6.890.734 (-)8.983.287 (-)8.114.040 (-) 7.150 169 Résultat distribué / / / / / Résultat par action Résultat après impôt, participation des salariés mais avant dotations aux amortissements et provisions (-)53,17 (-)83,05 (-)0,68 (-)0,52 (-)0,46 Résultat après impôt, participation des salariés et dotations aux amortissements et provisions (-)54,60 (-)81,79 (-)0,69 (-)0,52 (-)0,45 Dividende attribué à chaque action / / / / / Personnel Effectif moyen des salariés employés pendant l'exercice 14 16 18 19 21 Montant de la masse salariale de l'exercice 1.102.281 1.149.121 1.705.147 1.679.199 1.765.173 Montant des sommes versées au titre des avantages sociaux de l'exercice (Sécurité sociale, œuvres sociales, etc.) 493.223 512.510 809.111 717.862 741.029

7 Suite à la division du nominal par 100 effective le 15 avril 2010 et à l'émission de nouveaux titres, consécutive à l'augmentation de capital.

ANNEXE 2

MANDATS ET FONCTIONS EXERCÉS PAR LES MANDATAIRES SOCIAUX DANS TOUTE SOCIÉTÉ DURANT L'EXERCICE 2012 CONFORMÉMENT À L'ARTICLE L.225-102-1 DU CODE DE COMMERCE

Nom, prénom ou dénomination

sociale du mandataire social

Date de nomination Date d'échéance Mandat exercé Autres mandats et fonctions exercés dans toute société ou entité du mandataire M. Jean-Jacques BERTRAND 15/02/2010 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 Président du Conseil d'administration

Président du Conseil de Surveillance de GUERBET SA

Administrateur de la FONDATION POUR LA RECHERCHE MEDICALE

Président du Conseil de Brive Rugby SAS

M. Guy-Charles FANNEAU DE LA HORIE 15/02/2010 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 Administrateur et Directeur Général Membre du Conseil de Surveillance de REPROPHARM, S.A.S. M. Daniel ZAGURY 04/05/2011 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 Administrateur Gérant de MEDECINE ET INNOVATION SARL M. Philippe POULETTY (représentant de TRUFFLE CAPITAL) 15/02/2010 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 Administrateur

-Président du Conseil d'Administration de DEINOVE SA (Philippe Pouletty)

-Membre du Conseil de Surveillance d'INNATE PHARMA SA (Philippe Pouletty)

-Directeur Général et Administrateur de TRUFFLE CAPITAL SAS

-Président et Administrateur de SPLICOS SAS (Philippe Pouletty)

-Gérant de NAKOSTECH SARL (Philippe Pouletty)

-Administrateur de FRANCE BIOTECH (Association Loi 1901)

-Administrateur de THERADIAG SA (Truffle Capital)

-Administrateur de THERACLION SA (Truffle Capital)

-Administrateur de CARMAT SA (Truffle Capital)

-Administrateur de VEXIM SA (Truffle Capital)

-Administrateur de MYOPOWERS SA (Suisse) (Truffle Capital)

-Administrateur de PHARNEXT SAS (Truffle Capital)

-Administrateur de PLASMAPRIME SAS (Truffle Capital)

-Administrateur de WITTYCELL SAS (Truffle Capital)

-Administrateur de IMMMUNE TARGETING SYSTEMS LTD (Royaume-Uni) (Truffle Capital)

-Administrateur de SYMETIS (Suisse) (Truffle Capital)

M. Jean-Marc Palhon*

(représentant de OTC ASSET MANAGEMENT**)

15/02/2010 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 Administrateur Administrateur de ISCOOL Entertainment, SA ( représentant OTC Asset Management), M. Michel FINANCE 15/11/2010 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015 Administrateur

Directeur Général et administrateur de THERADIAG, SA

Administrateur de CARMAT SA

Président du Conseil d'administration et Directeur Général de

HOLDING INCUBATRICE BIOTECHNOLOGIE SA

Administrateur de FRANCE BIOTECH

Président de BIOKINESIS SAS

Président de ZOPHIS SAS

M. Patrick VALROFF 04/05/2011

AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016

Administrateur

Membre du conseil de surveillance de Lagardère

M. Edmond ALPHANDERY 04/05/2011 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 Administrateur

Administrateur de CREDIT AGRICOLE CIB

Administrateur de GDF SUEZ

Membre de l'European Advisory Board de NOMURA

SECURITIES

Président du CENTRE DES PROFESSIONS FINANCIERES,

(Association Loi 1901)

Membre de l'Advisory Board d'A.T. Kearny France, SA

Membre du Conseil d'Administration de Stichting Continuiteit

Mme Arlene MORRIS 04/05/2011 AGO statuant sur les comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2016 Administrateur

Administrateur de MEDICINOVA (USA)

Directeur Général et Administrateur de SYNDAX (USA)

* Remplace Monsieur Michel Gomart depuis le 12 juillet 2012

** OTC Asset Management, représenté par M. Palhon depuis le 12 juillet 2012, a démissionné du Conseil d'Administration le 21 janvier 2013. Le Conseil d'Administration du 30 janvier 2013 a pris acte de cette démission.

ANNEXE 3

TABLEAU DES DELEGATIONS

Délégation de compétence

Date de la délégation

Durée de la délégation

Plafond autorisé (valeur nominale)

Mise en œuvre des délégations de compétence en cours d'exercice

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit de catégories de bénéficiaires

04/05/2011

18 mois

Caduque depuis le 20 juin 2012

Montant nominal des augmentations de capital : 750.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières avec suppression du droit préférentiel de souscription sans indication de bénéficiaires et par offre au public

04/05/2011

26 mois

Caduque depuis le 20 juin 2012

Montant nominal des augmentations de capital : 750.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider l'émission de toutes valeurs mobilières avec maintien du droit préférentiel de souscription ou l'incorporation au capital de bénéfices, réserves ou primes

04/05/2011

26 mois

Caduque depuis le 20 juin 2012

Montant nominal des augmentations de capital : 750.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières par placement privé et dans la limite de 20 % du capital social par an

04/05/2011

26 mois

Caduque depuis le 20 juin 2012

Le montant nominal des augmentations de capital sera limité (i) à 20% du capital (tel qu'existant à la date de l'opération) par an

et

(ii) 750 000 €, dont

306.403.95 € déjà utilisés en 2011

/

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit de catégories de bénéficiaires

20/06/2012

18 mois

Jusqu'au

20/12/2013

Montant nominal des augmentations de capital : 1.500.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

Conseil d'administration du 5 juillet 2012 :

Emission et attribution de

  • 75.000 BSA-2012-1 donnant droit de souscrire à 75.000 actions au prix unitaire de 1,638 Euros, au profit d'administrateurs
  • 109.950 BSA-2012-2 donnant droit de souscrire à 109.950 actions au prix unitaire de 1,638 Euros, au profit de managers.

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières avec suppression du droit préférentiel de souscription sans indication de bénéficiaires et par offre au public

20/06/2012

26 mois

Jusqu'au

20/08/2014

Montant nominal des augmentations de capital : 1.500.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

(plafond indépendant)

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider l'émission de toutes valeurs mobilières avec maintien du droit préférentiel de souscription

20/06/2012

26 mois

Jusqu'au 20/08/2014

Montant nominal des augmentations de capital : 1.500.000 €

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider l'incorporation au capital de bénéfices, réserves ou primes

20/06/2012

26 mois

Jusqu'au 20/08/2014

Montant nominal des augmentations de capital : 1.500.000 €

/

Délégation de compétence consentie au Conseil d'administration en vue de décider de l'émission de toutes valeurs mobilières par placement privé et dans la limite de 20 % du capital social par an

20/06/2012

26 mois

Jusqu'au 20/08/2014

Le montant nominal des augmentations de capital sera limité (i) à 20% du capital (tel qu'existant à la date de l'opération) par an et

(ii) 1.500.000 €,

Montant nominal des valeurs mobilières représentatives de titres de créances :

30.000.000 €

/

ANNEXE 4

MEMORANDUM SUR LES VALEURS MOBILIERES EMISES PAR LA SOCIETE

ET DONNANT ACCES AU CAPITAL

I. Les Bons de souscription d'actions

1. BSA Anvar – Dahlia (Troisième Résolution de l'Assemblée Générale du 12 décembre 2001, Conseil d'administration du 21 décembre 2001, Conseil d'administration du 4 mars 2002, Conseil d'administration du 7 février 2003 et Conseil d'administration du 6 mai 2011)

  • 479 BSA ont été émis et attribués, dont 368 ont été exercés et 111, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA à exercer.

2. BSA Anvar – Dahlia (Sixième Résolution de l'Assemblée Générale du 20 août 2004, Conseil d'administration du 24 août 2004, Conseil d'administration du 28 septembre 2004 et Conseil d'administration du 6 mai 2011)

  • 1.070 BSA ont été émis et attribués, dont 831 ont été exercés et 239, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA à exercer.

3. BSA 2003 (Neuvième et Dixième Résolutions de l'Assemblée Générale du 26 novembre 2003, Première Résolution de l'Assemblée Générale du 1er octobre 2008, Seizième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009 et Dixième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011)

  • 200 BSA 2003 ont été émis et attribués, dont 100 ont été souscrits et 100, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 100 BSA 2003 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 10.000 actions ;
  • les 100 BSA 2003 deviendront caducs le 26 novembre 2013 dans la mesure où le délai d'exercice des BSA 2003 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 26 novembre 2003.

4. BSA 2005 (Première et Deuxième Résolutions de l'Assemblée Générale du 16 mai 2005 et Deuxième Résolution de l'Assemblée Générale du 1er octobre 2008)

  • 408 BSA 2005 ont été émis, attribués et souscrits ;
  • Au 31 décembre 2005, il reste un solde de 408 BSA 2005 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 40.800 actions ;
  • les 408 BSA 2005 deviendront caducs le 16 mai 2015 dans la mesure où le délai d'exercice des BSA 2005 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 16 mai 2005.

5. BSA DEBIOINNOVATION (Première, Deuxième, Troisième et Quatrième Résolutions de l'Assemblée Générale du 4 juillet 2005 et Conseil d'administration du 12 septembre 2006)

  • 1.251 BSA ont été émis, attribués, dont 417 ont été exercés et 834, devenus caducs à la suite d'une renonciation à leur bénéfice, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA à exercer.

6. BSA 2008 (Dixième Résolution de l'Assemblée Générale du 27 juin 2008 et Onzième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011, Sixième Résolution de l'Assemblée Générale du 4 mai 2011, Deuxième Décision du Conseil d'administration du 1er juin 2011, Conseil d'administration du 22 mars 2012 et Conseil d'administration du 5 juillet 2012)

600 BSA 2008 ont été émis, attribués, dont 512 ont été exercés et 88, devenus caducs, ont été annulés

  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA 2008 à exercer ;

7. BSA-C (Troisième et Quatrième Résolutions de l'Assemblée Générale du 2 septembre 2009, Conseil d'administration du 19 octobre 2009, Assemblée Générale du 3 novembre 2009, Conseil d'administration du 12 janvier 2011, Seizième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011, Huitième décision du Conseil d'administration du 15 mars 2011, Troisième décision du Conseil d'administration du 20 avril 2011)

  • 9.500 BSA-C ont été émis, attribués et intégralement exercés ;
  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA-OC à exercer.

8. BSA-2010-1 (Première Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2010)

  • 40.000 BSA-2010-1 ont été émis et attribués mais non encore souscrits ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 40.000 BSA-2010-1 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 40.000 actions ;
  • les BSA 2010-1 deviendront caducs le 6 mai 2013 s'ils ne sont pas souscrits, et le 6 mai 2020, s'ils sont souscrits, dans la mesure où le délai d'exercice des BSA-2010-1 est de 10 ans à compter du Conseil d'administration du 6 mai 2010.

9. BSA-2010-2 (Première Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2010)

  • 48.000 BSA-2010-2 ont été émis et attribués mais non encore souscrits ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 48.000 BSA-2010-2 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 48.000 actions ;
  • les BSA 2010-2 deviendront caducs le 6 mai 2013 s'ils ne sont pas souscrits, et le 6 mai 2020, s'ils sont souscrits, dans la mesure où le délai d'exercice des BSA-2010-2 est de 10 ans à compter du Conseil d'administration du 6 mai 2010.

10. BSA-2010-3 (Première Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2010, Conseil d'administration du 5 juillet 2012)

20.000 BSA-2010-3 ont été émis et attribués, dont 2.500 ont été exercés et 17.500, devenus caducs, ont été annulés ;

  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA-2010-3 à exerce.

11. BSA-2010-4 (Première Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2010, Quatrième Décision du Conseil d'administration du 28 mars 2011, Deuxième Décision du Conseil d'administration du 1er juin 2011)

  • 30.000 BSA-2010-4 ont été émis et attribués mais non encore souscrits.
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 30.000 BSA-2010-4 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 30.000 actions ;
  • les BSA 2010-4 deviendront caducs le 6 mai 2013, s'ils ne sont pas souscrits, et le 6 mai 2020, s'ils sont souscrits, dans la mesure où le délai d'exercice des BSA-2010-4 est de 10 ans à compter du Conseil d'administration du 6 mai 2010.

12. BSA-2011-1 (Assemblée Générale du 15 février 2010 et Huitième Décision du Conseil d'administration du 1er juin 2011)

60.000 BSA-2011-1 ont été émis, attribués et, devenus caducs, ont été annulés.

  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BSA-2011-1 à exercer.

13. BSA-2012-1 (Assemblée Générale du 20 juin 2012 et Conseil d'administration du 5 juillet 2012)

  • 75.000 BSA-2012-1 ont été émis, attribués et souscrits ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 75.000 BSA-2012-1 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 75.000 actions ;
  • les 75.000 BSA-2012-1 deviendront caducs le 5 juillet 2022 dans la mesure où le délai d'exercice des BSA-2012-1 est de 10 ans à compter du Conseil d'administration du 5 juillet 2012.

14. BSA-2012-2 (Assemblée Générale du 20 juin 2012 et Conseil d'administration du 5 juillet 2012)

  • 109.950 BSA-2012-2 ont été émis, attribués dont 78.590 ont été souscrits et 31.360, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 78.590 BSA-2012-2 pouvant être exercés, donnant droit de souscrire à 78.590 actions ;
  • les 78.590 BSA-2012-2 deviendront caducs le 5 juillet 2022 dans la mesure où le délai d'exercice des BSA-2012-2 est de 10 ans à compter du Conseil d'administration du 5 juillet 2012.

Tableau récapitulatif des BSA :

Emis Souscrits Annulés Exercés Solde Caducité BSA Dahlia (2001) 479 368 111 368 BSA Dahlia (2004) 1 070 831 239 831

BSA DebioInno 1 251 1 251 834 417 BSA JJ Bertrand/P. Verstraete (2003) 200 100 100 100 26/11/2013 BSA Bertrand (2005) 408 408 408 16/05/2015 BSA 2008 600 600 88 512 BSA-C 9 500 9 500 9 500 BSA-2010-1 40 000 40 000

06/05/2013

06/05/2020

BSA-2010-2 48 000 48 000

06/05/2013

06/05/2020

BSA-2010-3 20 000 2 500 17 500 2 500 BSA-2010-4 30 000 30 000

06/05/2013

06/05/2020

BSA-2011-1 60 000 60 000 BSA-2012-1 75 000 75 000 75 000 05/07/2022 BSA-2012-2 109 950 78 590 31 360 78 590 05/07/2022 TOTAL 306 458 169 148 110 232 14 128 272 098

II. Les Bons de souscription de parts de créateur d'entreprise

1. BCE 2003 (Première, Deuxième, Troisième, Quatrième, Cinquième, Sixième et Septième, Résolutions de l'Assemblée Générale du 26 novembre 2003, Troisième Résolution de l'Assemblée Générale du 1er octobre 2008, Conseil d'administration du 20 novembre 2008, Onzième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009 et Deuxième Décision du Conseil d'administration du 12 décembre 2011)

848 BCE 2003 ont été émis et attribués, dont 18 ont été exercés et 823, devenus caducs, ont été annulés ;

  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 7 BCE 2003 pouvant être exercés donnant droit de souscrire à 700 actions ;
  • les BCE 2003 deviendront caducs le 26 novembre 2013 dans la mesure où le délai d'exerce des BCE 2003 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 26 novembre 2003.

2. BCE 2003 (Huitième Résolution de l'Assemblée Générale du 26 novembre 2003, Conseil d'administration du 18 mars 2004, Conseil d'administration du 11 mai 2004, Conseil d'administration du 28 septembre 2004, Conseil d'administration du 26 novembre 2004, Quatrième Résolution de l'Assemblée Générale du 1er octobre 2008 et Douzième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009)

393 BCE 2003 ont été émis et attribués, dont 10 ont été exercés et 383, devenus caducs, ont été annulés ;

  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BCE 2003 à exercer.

3. BCE-2005 (Troisième Résolution de l'Assemblée Générale du 16 mai 2005, Conseil d'administration du 17 janvier 2006, Conseil d'administration du 24 octobre 2006, Treizième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009 et Quinzième Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2011)

815 BCE 2005 ont été émis et attribués, dont 50, devenus caducs, ont été annulés ;

  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 765 BCE 2005 pouvant être exercés donnant droit de souscrire à 76.500 actions ;
  • les BCE 2005 deviendront caducs le 16 mai 2015 dans la mesure où le délai d'exercice des BCE 2005 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 16 mai 2005.

4. BCE 2006 (Première Résolution de l'Assemblée Générale du 5 décembre 2006, Conseil d'administration du 15 février 2007, Quatorzième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009, Douzième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011 et Troisième Résolution de l'Assemblée Générale du 4 mai 2011)

  • 300 BCE 2006 ont été émis, dont 275 ont été attribués et 125, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 175 BCE 2006 pouvant être exercés donnant droit de souscrire à 17.500 actions ;
  • les BCE 2006 deviendront caducs le 5 décembre 2016 dans la mesure où le délai d'exercice des BCE 2006 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 5 décembre 2006.

5. BCE 2007 (Vingt-Sixième et Vingt-Septième Résolutions de l'Assemblée Générale du 11 avril 2007, Conseil d'administration du 6 juillet 2007, Conseil d'administration du 5 septembre 2007, Quinzième Résolution de l'Assemblée Générale du 9 juin 2009, Treizième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011 et Seizième Décision du Conseil d'administration du 6 mai 2011)

  • 6.108 BCE 2007 ont été émis, dont 4.797 ont été attribués, 110 ont été exercés et 2.021, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il reste un solde de 3.977 BCE 2007 pouvant être exercés donnant droit de souscrire 397.700 actions ;
  • les BCE 2007 deviendront caducs le 11 avril 2017 dans la mesure où le délai d'exercice des BCE 2007 est de 10 ans à compter de l'Assemblée Générale du 11 avril 2007.

6. BCE 2008 (Sixième et Septième Résolutions de l'Assemblée Générale du 3 avril 2008, Conseil d'administration du 3 avril 2008, Conseil d'administration du 17 mars 2009 et Dix-septième Résolution de l'Assemblée Générale du 15 février 2011)

  • 9.587 BCE 2008 ont été émis, dont 700 ont été attribués, et 9.587, devenus caducs, ont été annulés ;
  • Au 31 décembre 2012, il ne reste aucun BCE 2008 à exercer.

Tableau récapitulatif des BSPCE :

Emis Souscrits Annulés Réserve Exercés Solde Caducité BCE 2003
(émis par AG) 848 848 773 68 7 26/11/2013 BCE 2003
(émis par CA) 393 393 383 10 0 26/11/2014 BCE 2005 815 815 50 765 16/05/2015 BCE 2006 300 275 125 175 05/12/2016 BCE 2007 6 108 4 777 2 021 110 3 977 11/04/2017 BCE 2008 9 587 700 9 587 0 TOTAL 18 051 7 808 12 939 0 78 4 924

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